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单药疗效卓越，联合带来新突破

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2008年IPASS研究横空出世，拯救了危在旦夕的吉非替尼，也就此奠定了EGFR-TKI作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，虽然吉非替尼以及后续的所有一代包括二代EGFR-TKI，相比含铂双药化疗均重复出显著的PFS获益，但遗憾的是，相关研究均没有取得具有统计学意义的显著的OS获益。作为肿瘤治疗“金标准”的OS就像横亘在这些一代和二代EGFR-TKI面前的一座大山，有临床意义但没有统计学的获益，总有点意犹未尽的意思，让EGFR-TKI的光芒略显暗淡。

2017年FLAURA研究第一次亮相当年的ESMO年会，奥希替尼相比一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR为0.46（95% CI 0.37-0.57），P＜0.001，有显著的统计学差异，中位PFS延长了约9个月。但由于金标准OS尚未成熟，于是当年的点评嘉宾Mok教授提出质疑：赢者是否能通吃？好在我们很快就等来了最终的OS分析结果。2019年FLAURA研究再次亮ESMO年会，奥希替尼相比一代EGFR-TKI的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799（95.05% CI 0.641-0.997），P=0.0462，有显著的统计学差异。这也是EGFR-TKI历史上的第一个具有统计学意义OS获益的研究结果，至此，EGFR-TKI总算可以名正言顺的作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线堂堂正正的标准治疗方案

图1：FLAURA研究，PFS和OS生存曲线

FLAURA研究大获成功，热研究也要冷思考。虽然在所有亚组中均观察到一致的PFS获益趋势（包括基线合并或不合并CNS的患者，19外显子缺失突变或21外显子L858R突变的患者），但还是观察到不同亚组的获益趋势略有不同，提示尚有未被满足的治疗需求。值得注意的是，在基线合并和未合并CNS转移的患者中，PFS HR值分别为0.47和0.46，中位PFS分别延长5.6个月和8.2个月，而在19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的患者中，PFS HR值分别为0.43和0.51，中位PFS分别延长10.4个月和4.9个月，综合以上信息不难得出，基线合并CNS转移的患者和21外显子L858R突变的患者从奥希替尼单药治疗中的获益相对较少，有待进一步提升。

图2：FLAURA研究，PFS的亚组分析

人们常说，能够超越自己的只有自己。或许这也适用于奥希替尼，2023年WCLC公布了一项III期FLAURA2研究的PFS最终结果，结果显示，奥希替尼联合含铂化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，研究者评估的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月，PFS HR为0.62（95% CI 0.49-0.79），P＜0.0001，有显著的统计学差异。BICR评估的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月，PFS HR也为0.62（95% CI 0.48-0.80），P=0.0002。有趣的是，FLAURA研究提示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI可提升约9个月的PFS，而FLAURA2研究提示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药也可提升约9个月的PFS，于是我们不禁想问，FLAURA研究依靠9个月的PFS获益取得了EGFR-TKI历史上的第一个OS获益，那么FLAURA2研究是否也能依靠着9个月的PFS获益再次取得显著的OS获益，再次颠覆EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的治疗格局。遗憾的是，基于目前分析（OS数据尚未成熟），OS HR为0.90（95% CI 0.65-1.24），P=0.5238，并没有观察到显著的OS获益趋势。据悉，在即将召开的2024年ELCC年会上，或许会有FLAURA2研究的第二次OS期中分析结果公布，结合12个月时两条PFS2生存曲线有明显的分开趋势，FLAURA2的OS结果还是可以好好期待一下的。

图3：FLAURA2研究，研究者评估的PFS生存曲线

图4：FLAURA2研究，BICR评估的PFS生存曲线

图5：FLAURA2研究，PFS2和OS生存曲线

在FLAURA研究中观察到，基线合并CNS转移的患者和21外显子L858R突变的患者，PFS获益相比基线未合并CNS转移的患者和19外显子缺失突变的患者较少，提示基线合并CNS转移的患者和21外显子L858R突变的患者尚有未被满足的治疗需求，这些患者或需要更为积极的治疗。而FLAURA2研究似乎就是为了弥补FLAURA的遗憾而生的，在FLAURA2研究的亚组分析中观察到，在基线合并和未合并CNS转移的患者中，PFS HR值分别为0.47和0.75，中位PFS分别延长11.1个月和6.6个月，而在19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的患者中，PFS HR值分别为0.60和0.63，中位PFS分别延长8.5个月和10.8个月，以上结果均提示，对于基线合并CNS转移的患者和21外显子L858R突变的患者，如果能耐受联合治疗策略的毒性且能克服联合治疗策略带来的不便，那么奥希替尼联合化疗可能是更好的治疗选择。

图6：FLAURA2研究，PFS的亚组分析

奥希替尼肯定是划时代的产品，单药治疗相比一代EGFR-TKI可延长约9个月的PFS，还有EGFR-TKI历史上第一个也是目前唯一一个显著的OS获益。单药疗效已经足够卓越，但联合治疗还可带来更新的突破，FLAURA2研究证实，联合治疗相比单药治疗可再次延长9个月的PFS，尤其是奥希替尼单药治疗不佳的基线合并CNS转移和21外显子L858R突变患者，联合治疗相比单药治疗可进一步提升约11个月和11个月的PFS获益。奥希替尼凭借FLAURA研究和FLAURA2研究的“取长补短”，交出了EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的“标准”答案。

参考文献

1.Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2.Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3.Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4.David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

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