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观察等待也可以？元云飞、李斌奎团队提出肝癌转化治疗后新的治疗策略

03月11日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2024年2月8日，元云飞、李斌奎团队在国际著名权威外科期刊《国际外科杂志》（International Journal of Surgery）在线发表了题为“观察等待策略与手术切除治疗转化治疗后达影像学完全缓解的初始不切除的肝细胞癌：倾向性评分匹配研究”的文章（点击文末 阅读原文查看）。研究提出，经过转化治疗后达到影像学完全缓解（rCR）或临床完全缓解（cCR）的肝癌患者可谨慎施行 观察等待策略（Watch and Wait），即：通过密切观察随访，以期得到持续的临床完全缓解，避免不必要的手术，患者的长期生存获益与手术切除相同。

我国是肝癌高发国，70%～80%的肝癌病人在初诊时已是中晚期，失去了手术切除的机会，总体治疗效果较差。近年来，随着肝癌分子机制的深入研究以及靶向药物、免疫检查点抑制剂的突破性进展，系统治疗对肝癌的传统治疗手段以及联合治疗模式产生了深远影响，开辟了肝癌治疗的新里程碑。目前，我国肝癌的转化治疗开展的如火如荼，研究团队一直致力于肝癌转化治疗及研究，前期提出了可大幅度提高潜在可切除肝癌患者手术转化成功率的中肿方案（SYSUCC procedure），即肝动脉栓塞化疗联合肝动脉灌注化疗治疗（TACE-HAIC），其手术转化成功率高达48.8%。国际肝癌领域著名专家Kudo教授评审时，称赞该方案为肝癌治疗领域的“Game changer”。（Li B, Qiu J, Zheng Y et al. Ann Surg Open 2021; 2: e057.）

基于这一原创方案，研究团队进一步提出TACE-HAIC联合靶向免疫治疗晚期肝癌的新治疗模式，进一步优化了肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）治疗策略，并于2023年4月10日在线发表在《International Journal of Surgery》。这项研究回顾性分析了743例肝癌合并门静脉癌栓的晚期肝癌患者，其中139例接受TACE-HAIC联合靶向免疫治疗，604例接受单纯TACE治疗。研究结果为改善肝癌合并门静脉癌栓患者预后提供了新的治疗策略，也为肝癌的转化治疗的相关研究“注入一针强心剂”。（Yuan Y, He W, Yang Z et al. Int J Surg 2023; 109 : 1222-1230.）

随着肝癌系统治疗的突破性进展和肝癌转化治疗有效率的稳步提升，肝癌转化治疗后，手术切除是否必要？手术时机如何把握？这是肝癌靶免治疗新时代值得思考的关键问题之一。

研究团队认为，肝癌转化治疗后若仍考虑有局部肿瘤残留，手术切除几乎没有争议。外科切除可消灭残余肿瘤、明确病理诊断、获得更长的生存以及更好的预后，并可减少药物暴露和相关不良反应。不同的转化治疗方法和转化治疗目的，其手术时机应不同。然而，对于相当一部分在转化治疗后肝癌达到影像学完全缓解，甚至临床完全缓解的患者，是否仍需要手术切除值得进一步探讨。（元云飞. 中华肝脏外科手术学电子杂志 2023; 12: 11-15.）

基于此临床问题以及前期研究基础，团队设计了一项回顾性、单中心、真实世界研究，根据转化治疗后达到影像学完全缓解的后续治疗方式将肝癌患者分为手术切除组和Watch and Wait组。本研究共纳入分析了本中心149例接受转化治疗后达到影像学完全缓解的初始不可切除的肝癌患者，其中74例后续接受Watch and Wait策略，75例后续接受手术切除策略，旨在评估两组的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。

研究发现，在接受转化治疗后达到影像学完全缓解的患者中，尽管Watch and Wait组的1、2、3年PFS较手术切除组更差（51.9%, 23.0%, 14.4% vs 67.8%, 46.5%, 46.5%，P=0.002），但是Watch and Wait组的1、2、3年OS与手术切除组旗鼓相当（92.5%, 84.7%, 80.9% vs 94.5%, 86.3%, 83.1%，P=0.77）（图1.A和B）。为了减少两组基线数据差异对预后的影响，我们进行了PSM分析，匹配后手术切除组和Watch and Wait组分别纳入53例患者进一步分析，匹配后Watch and Wait组的1、2、3年PFS仍比手术切除组更差（51.1%, 25.2%, 16.8% vs 72.5%, 53.1%, 53.1%，P=0.003），Watch and Wait组的1、2、3年OS仍与手术切除组旗鼓相当（92.1%, 85.6%, 80.9% vs 94.2%, 89.0%, 89.0%，P=0.61）（图1.C和D）。

图1.转化治疗后达到影像学完全缓解患者，后续接受手术切除和Watch and Wait的疗效比较

对于转化治疗后达到临床完全缓解的57例患者来说，其中手术切除组31例、watch and wait组26例，研究团队发现Watch and Wait组的1、2、3年PFS与手术切除组旗鼓相当（55.8%, 34.8%, 27.8% vs 73.8%, 40.8%, 40.8%，P = 0.34），且Watch and Wait组的1、2、3年OS也与手术切除组旗鼓相当（96.2%, 88.1%, 88.1% vs 96.8%, 87.9%, 87.9%，P = 0.89）（图2.A和B）。

因此，研究认为，对于转化治疗后达到影像学完全缓解或临床完全缓解的初始不可切除的肝癌患者， Watch and Wait策略提供了与手术切除旗鼓相当的疗效。

图2.转化治疗后达到临床完全缓解者，后续接受手术切除和Watch and Wait的疗效比较

本研究首次探讨了Watch and Wait策略在肝癌综合治疗中的应用，该方法有望成为转化治疗后达到临床完全缓解患者的治疗新策略。然而，Watch and Wait在肝癌治疗中的实施要采用个体化策略，其实施依赖于高水平医疗中心的MDT团队的详细评估和决策，也依赖于患者良好的依从性和严格的随访。尽管Watch and Wait策略在肝癌治疗中的应用仍面临着许多挑战，研究团队将继续围绕该问题开展系列研究，为更多的肝癌患者带去新的希望。