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良医汇“年终盘点”项目致力于汇聚和分享肿瘤学领域的年度重要研究成果，同时为未来的发展引领方向。自2017年启动以来，该项目已成功吸引了超过17万人次肿瘤医生同道的关注。2023肺癌年终盘点中，复旦大学附属中山医院胡洁教授解读了TROP2抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域研究的最新进展。【肿瘤资讯】特别整理了主要内容，以飨读者。
复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区
上海市老年医学中心
呼吸与危重症医学科 副主任
美国胸科医师学院FCCP
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国女医师协会肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、
免疫治疗专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、肺癌专委会、脑转移瘤专委会常务委员
上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
TROP2 ADC结构特点与相关研究进展盘点
近年来ADC药物是研究者们探索的热点之一，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）细胞表面有多种蛋白质高表达，TROP2是其中之一，这使其成为潜在的可治疗靶点。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，在NSCLC中表达更高，且与预后差相关。TROP2内吞作用非常强，具有导向溶酶体的特性，且与正常细胞相比，TROP2在肿瘤细胞中的内吞作用更为强烈，所以更有希望成为一种可治疗的靶点。回顾性分析中，来自非小细胞肺癌患者手术标本经免疫组化染色的结果提示，约64%的肺腺癌TROP2高表达，约75%的肺鳞癌TROP2高表达。来自中国和日本的研究显示出一致的结果：TROP2高表达与非小细胞肺癌生存率低具有相关性。这进一步提示，TROP2或可作为潜在的治疗靶点，也是ADC以TROP2为靶点的潜在原因。
目前TROP2 ADC药物研发赛道非常火热，处于临床研究阶段的TROP2 ADC共有14款药物，处于第一梯队（进入III期临床研究）的药物为Dato-DXd、SKB264、戈沙妥珠单抗，其中SKB264是国内原研TROP2 ADC。我们看到来自中国的原研TROP2 ADC已经开始充分布局，已在多个实体瘤领域开展相关临床研究。总体来看，这三种TROP2 ADC的作用机制类似，均以TROP2 为靶点，通过连接子将特异性抗体与细胞毒药物偶联。相同点包括三种ADC都是人源化IgG1抗体，都具有旁观者效应。不同点在于：第一，不同TROP2 ADC抗体的亲和力有差异；第二，细胞毒药物有差异，Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264的细胞毒药物分别是DXd、SN38、KL610023；第三，连接子的机制不同，Dato-DXd的连接子类型为酶促，其他两种为pH依赖性。第四，DAR数值不同，Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264的DAR值分别为4、7.6、7.4。
表1 三款TROP2 ADC的结构特点
目前为止，首个III期随机对照临床研究结果来自于Dato-DXd的TROPION-Lung01，已在2023 ESMO大会上公布结果，TROPION-Lung01是肺癌领域首个获得阳性关键结果的III期临床研究，旨在评估Dato-DXd头对头对比多西他赛用于有或无可靶向基因组改变（AGA）晚期NSCLC的疗效。研究纳入一线治疗失败后的IIIB/C-IV期NSCLC患者，包括免疫检查点抑制剂/化疗治疗失败和驱动基因突变患者经靶向治疗/化疗治疗失败后的人群，按1：1随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg）或多西他赛（75mg/m2）治疗（Q3W）。双重研究终点是BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。入组人群基本是较后线的人群，有近50%的患者既往接受过二线/三线治疗。2023 ESMO大会上首次公布研究达到PFS主要终点，全人群中，Dato-DXd对比多西他赛明显改善PFS（HR=0.75）。Dato-DXd 组（26.4%）的客观缓解率（ORR）约是多西他赛（12.8%）组的2倍，Dato-DXd 组组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.1个月vs 5.5个月。亚组分析结果可见，Dato-DXd 在非鳞状NSCLC患者中的疗效数据更优越，Dato-DXd 组的ORR是多西他赛组的近3倍，Dato-DXd对比多西他赛明显延长PFS近2个月，降低患者疾病进展风险37%，OS尚未成熟。目前已向FDA递交Dato-DXd 上市申请。
图1 亚组分析结果
Dato-DXd在不同组织学类型中观察到有差异生存结果的原因何在？目前众说纷纭，其中有效载荷对不同组织学类型的疗效差异，是值得思考的方向。TROPION-Lung01研究AGA亚组分析中，Dato-DXd对比多西他赛有显著疗效，HR值仅0.38，这提示了一种新的治疗思路，即伴AGA的耐药患者可采用Dato-DXd治疗。Dato-DXd安全性数据较好，III期TROPION-Lung01研究中未出现预料之外的不良事件，3级及以上治疗相关AE（TRAE）发生率较低，Dato-DXd 组和多西他赛组分别为25% vs 41%，两组严重TRAE分别为10% vs 12%。Dato-DXd组的主要不良事件是骨髓抑制，任意级别和3级及以上的中性粒细胞减少、贫血的发生率明显低于多西他赛组。而Dato-DXd主要不良事件是口腔炎，任意级别TRAE发生率为47%，3级及以上发生率为6%。
上述提及亚组分析中AGA亚组的HR值为0.38，单臂II期TROPION-Lung05研究进一步探索了Dato-DXd在≥1线靶向治疗和含铂化疗进展的AGA晚期NSCLC患者中的疗效。该研究同样在2023 ESMO大会上公布结果。研究入组患者几乎是较后线人群，72%的患者既往接受过3线及以上治疗，100%患者结果过含铂化疗。主要研究终点ORR。结果显示，Dato-DXd在所有人群中的ORR为35.8%。Dato-DXd在EGFR突变患者中的ORR高达43.6%，中位DoR为7个月，DCR高达82%，显示出令人鼓舞的结果。安全性数据方面与TROPION-Lung01研究结果类似。总体而言，TROPION-Lung05与TROPION-Lung01研究相互印证，也提示了新的思路，即EGFR突变患者接受靶向治疗/化疗耐药后，TROP2 ADC或可作为备选方案，我们期待正在中国开展的III期临床研究结果。2023 ESMO ASIA大会上，TROPION-Lung05公布亚裔人群结果，我们观察到Dato-DXd在亚裔人群中的疗效和安全性数据与全球人群类似。
图2 TROPION-Lung05研究设计和患者基线特征
国内原研TROP2 ADC——SKB264已在多种实体瘤中开展了多中心、剂量递增I/II期临床研究，2023 ASCO大会上公布结果，研究中NSCLC队列纳入经多线治疗的局部晚期或转移性NSCLC，包括EGFR野生型（48.8%）和突变型（51.2%）。SKB264剂量为5mg/kg，每两周给药（Q2W），主要研究终点为ORR。结果显示，SKB264在22例EGFR突变NSCLC队列中的ORR可达60%，中位PFS为11个月，9个月PFS率为66.7%。该结果与Dato-DXd在EGFR突变患者中的疗效结果互相印证。SKB264的整体安全性良好，无论是TRAE还是导致延迟给药、剂量减低的AE发生率较低，严重TRAE发生率为20.9%。SKB264的主要不良事件为骨髓抑制、口腔黏膜炎，总体发生率在50%以上，3级及以上TRAE可控，约1/4患者发生骨髓抑制，口腔黏膜炎发生率＜10%。目前III随机对照研究正在进行中。
第三种TROP2 ADC戈沙妥珠单抗已公布开放标签、I剂量递增和II期扩展队列临床研究结果，评估了戈沙妥珠单抗在经治NSCLC患者中疗效和安全性。目前正在进行III期临床试验。研究纳入EGFR突变和野生型患者，以EGFR野生型患者为主（占比61%）。结果显示，戈沙妥珠单抗后线治疗经治NSCLC患者的ORR为19%，中位OS在9.5个月，3级及以上治疗相关不良事件以血液学毒性为主。
未来已来，TROP2 ADC在NSCLC的探索布局
第一梯队TROP2 ADC目前已在布局后线/一线治疗领域临床研究。例如发展最快的是Dato-DXd，TROPION-Lung02研究旨在探索将Dato-DXd（联合PD-1单抗±化疗）前移至NSCLC一线治疗领域的疗效。目前免疫联合双药化疗是晚期NSCLC的一线标准治疗方案，一线再加入ADC药物（有效载荷为细胞毒药物）的疗效和安全性需要探索。从II期研究结果来看，不同剂量的TROP2 ADC联合铂类化疗联合PD-1抑制剂的临床疗效约为50%，但毒性增加明显。
正在进行的TROPION-Lung04研究优化了研究方案，旨在探索Dato-DXd（剂量为4mg/kg）＋PD-L1单抗＋卡铂联合方案的疗效和安全性。剂量递增初步结果显示，双联组、三联组的ORR分别为50%和76.9%，疾病控制率（DCR）都在90%以上，该研究结果为后续开展的III期AVANZAR研究奠定了基础。AVANZAR是一项开放标签、多中心、随机对照III期临床研究，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗＋化疗头对头对比帕博利珠单抗＋化疗的疗效和安全性。而III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08研究将分别探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗±化疗（对比帕博利珠单抗＋化疗）在PD-L1 TPS＜50%患者、Dato-DXd＋帕博利珠单抗（对比帕博利珠单抗）在PD-L1 TPS≥50%患者中的疗效，目前临床试验正在进行中。
图3 TROPION-Lung04研究设计及主要结果
图4 正在开展中的III期临床研究
期待未来TROP2 ADC联合不同细胞毒药物联合免疫治疗在一线治疗领域的结果，期待新的联合模式可进一步提高抗肿瘤作用，希望该联合治疗模式可进一步提升疗效，同时安全性数据值得关注。
戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在转移性NSCLC患者中显示出临床活性。一项开放标签、多队列II期临床研究初步结果显示，戈沙妥珠单抗在PD-L1 TPS≥50%和PD-L1 TPS＜50%两队列患者中显示出临床有效性，ORR分别为69%和44%，疗效数据令人鼓舞。安全性方面，TEAE发生率较高，3级及以上TEAE发生率为70%。目前正在开展戈沙妥珠单抗＋帕博利珠单抗对比标准治疗用于PD-L1 TPS≥50% NSCLC患者的III期EVOKE-03临床研究。SKB264已在一线、二线、三线治疗领域布局了多项临床研究，包括MK-2870-007研究、SKB264-III-09研究、MK-2870-004研究等多项临床研究。总体来看，三款ADC药物在EGFR突变后线治疗等多个领域都有相应的布局，期待未来的研究结果。
TROP2 ADC在广泛期小细胞肺癌的探索
戈沙妥珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌患者显示出初步疗效。TROPiCS03研究是一项开放标签、III期临床研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在晚期实体瘤的疗效和安全性。在广泛期小细胞肺癌队列中，戈沙妥珠单抗（10mg/kg）二线治疗广泛期小细胞肺癌的ORR为37%，中位DoR为6.3个月，6个月DoR为63%。在广泛期小细胞肺癌二线可选药物比较少的情况下，37%的ORR带来了新的希望，但仍有进一步提高的空间，且3级及以上AE发生率较高（60%）。广泛期小细胞肺癌后线治疗仍有较大的挑战。
TROP2 ADC治疗的未来挑战
预测性生物标志物：目前虽然TROP2 ADC显示出较好的疗效和生存数据，但其与TROP2在肿瘤细胞膜表面表达情况没有明确的相关性。目前没有证据表明可选择TROP2作为TROP2 ADC治疗肿瘤患者的预测生物标志物。
AE管理：不同TROP2 ADC的不良事件谱不同，未来临床应用场景中应如何根据不同患者的情况选择不同TROP2 ADC，以及是否可预测AE的发生，都是值得探索的问题。
耐药性：耐药机制临床研究数据不足， TROP2 ADC后续治疗的中位PFS约为半年，是否可通过精选人群、或通过联合治疗延缓耐药，以及如何更好的平衡药物疗效和安全性等都是未来值得思考的问题。
药物结构：抗体端结构优化、连接子的稳定性、减少毒性等方面仍有较多的挑战。
总结
NSCLC药物发展历经不同时代，终于迎来抗体偶联药物新时代。目前有三款TROP2 ADC药物处于第一梯队，去年已公布的III期随机对照试验显示，TROP2 ADC Dato-DXd对比多西他赛在经治NSCLC患者中已取得PFS阳性结果，在肺腺癌患者中疗效更突出。我们拭目以待2024年TROP2 ADC可获批后线治疗适应症。在NSCLC一线治疗领域，TROP2 ADC正在探索多种联合模式的疗效，但平衡疗效与安全性是值得思考的问题。TROP2 ADC面对的困境和挑战是未来ADC药物都需要解决的共性问题，需要医生和研究者的协同努力和共同进步。
排版编辑：樊雅琦
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