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【2023年终盘点】任胜祥教授：肺癌领域ADC药物研究进展

03月11日

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良医汇“年终盘点”项目致力于汇聚和分享肿瘤学领域的年度重要研究成果，同时为未来的发展引领方向。自2017年启动以来，该项目已成功吸引了超过17万人次肿瘤医生同道的关注。2023肺癌年终盘点中，同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分享了肺癌领域抗体偶联药物（ADC）研究进展。【肿瘤资讯】特别整理了主要内容，以飨读者。

任胜祥

主任医师教授博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
IASLC 教育委员会委员中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO 青年委员会常务委员
CSCO 免疫专家委员会委员

ADC药物的发展及其在肺癌领域的研发进展

图1 ADC药物发展史

ADC药物的发展基本上分为3个不同的阶段，第一发展阶段提出了ADC的概念，1913年著名Paul Ehrlich教授提出可通过ADC这种治疗的手段增加抗肿瘤治疗的活性。约100年之后FDA批准首个临床应用的ADC药物。近10年来，ADC药物呈现出井喷式的发展。2022年，HER2突变肺癌治疗领域的首个ADC德曲妥珠单抗获批。

图2 ADC药物作用机制

ADC包含抗原、连接子、细胞毒药物三个组成，不同于单纯的化疗和靶向治疗，其独特的结构组成使得ADC的抗肿瘤作用机制不再是单方面的突破，ADC因具有三个成分，抗肿瘤作用或许可以从点向面扩展，除了核心的细胞毒药物作用——进入到膜内杀伤肿瘤细胞之外，特异性抗体可发挥抑制下游信号通路作用，以及抗体介导的ADCC、ADCP或者CDC等杀伤肿瘤的作用。ADC药物的关键点是找到良好的抗原，合适的靶点或抗原是ADC药物发挥作用非常关键的因素。

研究显示，所有实体瘤领域目前约有针对60多种不同的抗原，肺癌领域约有13种不同的靶点以期研发相应的ADC药物或开展临床研究，包括HER2、EGFR、HER3、MET等靶点，目前为止已有ADC药物获批上市，也有药物已进入III期临床研究阶段，更多ADC药物正在进行I-II期临床研究。肺癌领域ADC主要的靶点包括HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、c-MET、B7-H3这6种靶点。

图3 ADC在肺癌领域的研发进展

ADC单药研究进展盘点

HER2：华人科学家Bob T. Li教授于2020年首次发现T-DM1治疗HER2扩增/突变肿瘤的客观缓解率（ORR）为51%，无进展生存期（PFS）为5个月，显示出较好的结果。随后开展的DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）显示出更优的活性，ORR可达55%，中位PFS为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.8个月。然而尽管德曲妥珠单抗有效率得到提高，但3级不良事件（AE）发生率较高。为此，DESTINY-Lung02研究下调剂量并评估了5.4mg/kg和6.4mg/kg疗效和安全性。结果显示，下调剂量对ORR、PFS和OS无明显影响，而3级AE的发生率明显下降。基于此，FDA批准5.4mg/kg德曲妥珠单抗作为治疗经治HER2突变局部晚期或转移性NSCLC患者的临床推荐剂量。

基于德曲妥珠单抗的成功，国内外关于HER2 ADC的临床研究如火如荼的开展中。目前为止，SHR-A1811的I-II期临床研究在2023 AACR大会上由陆舜教授首次公布结果，在所有入组患者中，剂量爬坡阶段时观察到的总体ORR为40%，疾病控制率（DCR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）达8.3个月，研究结果较优。期待更多研究结果的公布。

HER3：研究者既往探索了Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）在经治EGFR突变和EGFR野生型NSCLC患者中的疗效。2022年发表于 Cancer Discovery杂志上的一项研究显示，HER3-DXd在EGFR突变耐药NSCLC患者中的ORR为39%，DCR为72%，中位PFS为8.2个月。另外，研究发现HER3-DXd 在不同TKI耐药肿瘤中都显示出一定的疗效，而基线时不同HER3表达水平的患者均可获得临床缓解。2022 ASCO大会上该研究队列2结果显示，HER3-DXd在经治的、无EGFR突变晚期NSCLC患者的总体ORR为28%。从已公布数据可见，HER3-DXd似乎是一款广谱类的ADC药物。

2023 WCLC大会上，HERTHENA-Lung01研究更新了扩大样本量的研究结果，与既往数据相似，HER3-DXd在既往接受任意EGFR-TKI和含铂化疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中的ORR接近30%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。2023 ESMO大会上，吴一龙教授公布了SHR-A2009的I期临床研究结果。数据显示，实体瘤的总体ORR为25%，NSCLC患者的ORR为30%，中位DOR为7个月。安全性数据显示，3级及以上AE发生率为50%，符合ADC药物的安全性特征。

TROP2：ADC药物走在最前沿的靶点是TROP2。III期TROPION-Lung01研究显示，Dato-DXd的疗效优于目前的标准化疗多西他赛。胡洁教授将分享相关的内容。

CEACAM 5：Tusamitamb ravtansine（SAR408701，IBI-126）采用的细胞毒药物为DM4，并利用连接子将其与CEACAM5特异性抗体偶联。I-II期临床研究中，SAR408701在64例CEACAM5高表达患者中的ORR为20.3%，在CEACAM5中等表达患者中的ORR为7.1%，安全性可控。从数值上看，与采取DXd作为细胞毒药物的ADC的研究结果有一定差异。然而2023年12月底，赛诺菲宣布终止一款CEACAM5 ADC的全球临床开发计划，该决定主要基于SAR408701二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状NSCLC患者的III期CARMEN-LC03研究中期分析未达到主要终点。这些数据提示，并非所有ADC最终都能取得阳性结果。

MET：在肺癌领域，针对MET靶点已开展了多项临床研究。Teliso-V在I-II期临床研究中，MET高表达/EGFR野生型患者中的ORR可达36.5%，其中MET高表达患者的ORR为52.2%，MET中等表达患者的ORR为24.1%。安全性数据与既往ADC研究结果类似。研究结果提示MET可作为ADC药物研发的潜在靶点。

B7-H3：上述所有靶点主要针对NSCLC，2023 WCLC大会上，小细胞肺癌领域的一款B7H3 ADC——I-DXd（DS-7300）公布结果。B7-H3 又称为CD276，在多个癌种中过表达，研究发现其在小细胞肺癌中呈高表达状态，与疾病进展和较低生存率相关。I-DXd是一种靶B7-H3(CD276)的ADC，由人源化抗B7-H3 lgG1单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂有效载荷和可切割连接体三个部分组成。I-DXd治疗难治性SCLC患者的I-II临床研究显示，最小有效剂量与既往研究类似，为14.8mg/kg。在纳入的21例患者中，当剂量≥6.4mg/kg时，ORR可达52.4%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.2个月。在SCLC这种恶性程度高、转移能力强的恶性肿瘤中已是较好的疗效。希望能进一步扩大到100-200例患者，以进一步验证疗效，这是SCLC领域较好的研发方向。安全性方面可控。

除了上述提到的六种不同靶点，还有其他靶点包括AXL、PTK7等，但相关I期研究可能以失败告终，因为这两种ADC药物已终止进一步开发。总体而言，ADC在HER2突变晚期NSCLC患者中的有效率尚可，但与常见靶向疗法的有效率可达到60%以上仍有差距。因此进一步提高ADC的有效率是未来重要的研发方向。

双抗ADC及联合治疗研究进展盘点

EGFR/HER3：张力教授多次在2023年大型学术会议上公布了BL-B01D1用于标准治疗失败的局部晚期/转移性NSCLC患者的疗效和安全性。2023 ASCO大会上公布的结果显示，BL-B01D1在总人群中的ORR达45.3%，BL-B01D1在38例EGFR突变NSCLC患者中的ORR达到63.2%。安全性数据与其他ADC类似。

EGFR/c-MET：AZD9592是一种双抗类ADC，2023 AACR大会上大放异彩，结果显示，一线AZD9592联合第三代EGFR-TKI治疗，或后线联合化疗均显示出亮眼的结果，有望成为新的治疗方案。结果显示，在所有患者中的ORR近27%，而其在经典EGFR突变NSCLC患者中的ORR达到71%。这提示我们，双抗ADC可能是提高ADC药物ORR非常重要的手段之一。

联合TKI：联合方案策略也正在进行相关的探索，例如Teliso-V联合奥希替尼的一项临床研究在2023 ESMO ASIA大会上公布的结果显示，该联合方案在经治NSCLC患者中的经研究者评估ORR为53%，DCR率达71%，中位PFS为6.8个月。所有患者的客观有效率超过50%。ADC核心机制是化疗，安全性数据显示，该联合方案的安全性与TKI、化疗的安全性类似。目前多项研究正在探索ADC联合奥希替尼的疗效。

联合免疫治疗：一项研究探索了Teliso-V联合纳武利尤单抗后线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，安全性较好。疗效方面，24例患者中有近67%的患者出现肿瘤缩小，ORR为7.4%，70.4%患者达到SD，总人群的中位PFS为7.2个月。

结语：

ADC现状：目前HER2 ADC德曲妥珠单抗已获批上市，TROP2 ADC——Dato-DXd已完成III期临床试验并已提交上市申请，但遗憾的是有针对MEACAM5 ADC等靶点的ADC相关III期临床研究宣告失败。与此同时，针对HER3、MET、B7-H3等靶点的ADC显示出良好的初步疗效。

ADC增强疗效策略：从目前公布研究数据可见，双抗类ADC或联合治疗策略或可进一步提高ADC的疗效，是未来的重要探索方向，已有临床研究进入III期试验阶段。

责任编辑：Yuno
排版编辑：樊雅琦