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“我愿意分享失败的经验来帮助大家把临床试验做好”——医肿方元博士对话开拓药业创始人童友之博士，揭晓普克鲁胺前列腺癌Ⅲ期临床失利原因

03月11日

整理：研值圈

来源：研值圈

普克鲁胺是由苏州开拓药业研发的首个中美双报国产第二代AR（雄激素受体）拮抗剂，也是国内研发速度最快的新一代抗AR药物。从早期临床试验结果来看，普克鲁胺与国外首个第二代AR抑制剂恩扎卢胺疗效相当，安全性甚至更好。但普克鲁胺针对晚期去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期临床试验于2023年8月宣布主要研究终点总生存期（OS）未达到统计学差异。
2024年3月4日，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心在“ 2023年肿瘤十大‘未’成功临床试验多领域研讨”的第六期活动中针对这个试验进行了直播讨论。中国医学科学院肿瘤医院GCP中心唐玉教授主持，特邀中国医学科学院肿瘤医院GCP中心方元博士，携手哈尔滨医科大学附属肿瘤医院泌尿外科王宏磊教授、昆仑资本投资副总裁李威博士和中国医学科学院肿瘤医院GCP中心黄慧瑶教授，从临床试验设计、市场投资布局、临床应用等多方面对其进行了分析，引发了业内许多同道的关注。会后，方元博士有幸邀请到苏州开拓药业的创始人童友之博士对这个试验进行进一步解答，为我们揭晓一些临床试验背后不为人知的“故事”。

（以下仅为采访的精彩片段节选，完整采访欢迎大家观看视频）

方元博士：普克鲁胺是我国最早一批自主研发的抗AR药物，请问最早选择这个分子或这个赛道探索时有什么考量呢？

童友之博士：普克鲁胺是我2009年回国创业首选的项目。选择抗AR药物赛道是基于对市场和现有药物的深入分析。当时恩扎卢胺作为第二代AR抑制剂，已经进入了临床Ⅱ期且表现出一定的潜力，我认为AR是一个非常有成药前景的靶点，值得进一步开发。

方元博士：普克鲁胺针对去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期临床试验设计没有1∶1模仿恩扎卢胺的Ⅲ期设计，为什么做出这个决策？

童友之博士：普克鲁胺的开发理念是创新，而非模仿。恩扎卢胺的长半衰期导致其在体内高蓄积，可能加重副作用，普克鲁胺在此方面进行了改进，以使安全性更优。此外，在作用机制上，普克鲁胺不仅能拮抗AR，还能降解AR，这可能有助于克服因AR突变而导致的耐药。我们的目标是开发出一种更安全、更有效的药物，而不是简单地复制现有药物。

普克鲁胺的Ⅲ期临床试验设计没有完全复制恩扎卢胺，有不得已之处。在时间线上，恩扎卢胺于2012年8月在美国获批去势抵抗性前列腺癌后线适应证，2018年7月在美国获批一线适应证，2019年底在中国获批一线适应证；2018年9月，普克鲁胺启动去势抵抗性前列腺癌后线治疗Ⅲ期临床试验，而阿比特龙早已于2015年在中国获批。因此我们的入组标准无法复制恩扎卢胺的Ⅲ期试验，只能采取更严苛的标准——既往阿比特龙治疗失败/不耐受，既往多西他赛化疗失败/不耐受，而恩扎卢胺入组的只是既往多西他赛化疗失败的患者。

方元博士：虽然普克鲁胺Ⅲ期试验将OS纳入主要研究终点，但样本量远低于既往同适应证的竞品研究样本量，当时是如何考量的？

童友之博士：在你们前面的讨论中，黄博士对这个问题分享的很对。在临床试验中，同类首款药物通常以OS作为主要研究终点，比如恩扎卢胺。但我们在开展Ⅲ期临床试验的过程中，前列腺癌的治疗环境一直在发生变化，不断有新药进入中国临床，由于研究后治疗对OS的干扰，即使样本量达到1000例，想要在OS上做出差距也是非常困难的，因此我们采用了影像学无进展生存期（rPFS）和OS双终点设计，当时是寄希望于rPFS能够获得统计学上的差异，OS获得数值上的差异即可，这样能相对较容易地通过监管部门的批准。采用rPFS和OS双终点设计也是无奈之举。

方元博士：未来开拓药业在前列腺癌方面还会有新的研发动向吗？有哪些是我们可以期待的？

童友之博士：在前列腺癌领域，免疫治疗基本无效，AR轴仍然是一个关键的靶点。尽管普克鲁胺单药在Ⅲ期临床试验中失败了，但我们仍然看到了它的潜力。基于普克鲁胺的安全性较好，我们正在探索与其他药物联合使用的可能性，以克服耐药性，联合用药可能是未来的发展方向。

方元博士：关于这个试验，童总是否有其他“心得”想要跟大家分享？

童友之博士：我想总结一下普克鲁胺Ⅲ期临床试验失败的几个原因。

第一，剂量选择错误。在前期的Ⅱ期研究中，我们发现200mg与300mg剂量组间在PSA较基线下降≥50%的疗效上无统计学差异，但在PSA较基线下降≥90%的疗效上，300mg组更好。但由于在300mg组发生了一例SAE（严重不良事件），所以我们保守地选择了200mg作为Ⅲ期试验的剂量，如果当初选择了300mg的剂量，成功的可能性会更大。

第二：统计假设有问题，低估了安慰剂组的rPFS。当时根据国外的历史数据，我们估计转移性去势抵抗性前列腺癌末线患者在安慰剂组的rPFS在1.5个月左右，统计假设是基于rPFS 3个月 vs 1.5个月做出的。但实际上中国患者Ⅲ期研究中安慰剂组的rPFS远远超过了1.5个月。

第三：入组标准严苛。Ⅲ期研究启动时阿比特龙已进入中国，我们认为应该做一个严格的Ⅲ期临床，因此纳入的是既往阿比特龙治疗失败/不耐受，以及既往多西他赛化疗失败/不耐受的患者，我们入组的患者几乎100%是化疗和阿比特龙这两种药都耐药的，这类患者治疗效果不好。同时我们后来发现，先用阿比特龙再用化疗然后再用AR抑制剂的疗效较好，而先用化疗再用阿比特龙然后用AR抑制剂基本无效。但在当时的情境下，阿比特龙在国内刚启用不久，并不清楚这两种序贯治疗会造成疗效差异。

总之，我们是在那样一个特定的时空下，在自己对很多东西还认识不清楚的情况下，开展了Ⅲ期临床，最后导致了这样的结果。失败是成功之母，普克鲁胺的失败可能并不能帮助普克鲁胺进一步成功，但如果能帮助大家把中国的临床研究做得更好，也是一种收益。临床试验是一个系统的大工程，需要申办方、临床医生、统计师等一起努力、共同协作，才能获得更多的成功。

方元博士：对我们这个“未成功临床试验”系列讨论有什么想法？

童友之博士：这次举办的这个活动，我也确实花了时间听了全场。过去不知道有这个分享。我觉得分析失败案例是非常好的选择，对于失败原因的分享其实对大家都是一个非常好的教育。很多时候，我们开展临床试验的时候对很多机制、内在的东西还不太清楚，有时会导致失败的结果，但随着时间积累，我们慢慢有了很多经验，因此，我觉得有很多经验是值得分享的，我也愿意跟大家分享，这些经验可能会帮助到其他研究者和申办方。谢谢你们提供了一个很好的平台来做这件事。

观看完整采访

童友之

博士

开拓药业公司创始人、董事长、首席执行官超过25年生物研发及管理经验前美国Angion公司副总裁前阿尔伯特·爱因斯坦医学院的助理教授美国康奈尔大学药理学博士、北京大学化学学士及硕士

方元

博士

毕业于清华大学八年制医学实验班现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）研究医生曾赴美国匹兹堡大学医学院从事溶瘤病毒相关的临床前研发2年承担及参与多项课题，包括国家重大协同创新专项、国自然科学基金、省部级课题作为研究者负责与参与抗肿瘤新药临床试验的设计与执行50余项，包括细胞治疗、基因治疗、PROTAC类药物等多种创新型肿瘤治疗手段

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责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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