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【2023年终盘点】虞永峰教授：盘点三代EGFR TKI，思索临床更优选择

03月10日

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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“肺癌年终盘点”上，上海市胸科医院虞永峰教授通过两项重要临床研究的结果和技术分析带领大家共同回顾了目前临床上的4款三代TKI药物在疗效指标和安全性方面的优缺点，以为临床用药选择提供借鉴与思考。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

虞永峰

主任医师医学博士硕士研究生导师

上海市胸科医院肿瘤科
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖。以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作

IBIO-103研究

2023年5月，,IBIO-103研究在《柳叶刀·呼吸医学》杂志上在线全文发表，该研究是一项比较贝福替尼与埃克替尼用于既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者疗效的研究，取得了不错的结果。作为第4款三代EGFR TKI药物，贝福替尼在分子结构上具有独特的优势，通过吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，占据更多口袋空间，增加了亲和力，此外，贝福替尼的三氟乙基相对于既往有些TKI药物的甲基来说，具有更强的亲脂性，更易透过血脑屏障入脑。

IBIO-103研究是贝福替尼一线应用确证性研究，这是一项开放标签、多中心、随机对照的临床研究，共入组362例IIIB-IV期局部晚期或转移性肺腺癌患者，贝福替尼治疗组182例，对照组180例，所有患者确认有EGFR驱动基因阳性（19del或21 L858R），既往未经系统性抗肿瘤治疗，有稳定的脑转移患者可入组。该研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存（OS）以及安全性等。

研究结果显示，贝福替尼组中位PFS为22.1个月，对照组组为13.8个月，HR=0.49，疾病进展风险降低51%。对于不同年龄、不同性别、不同PS评分以及不同脑转移状态，贝福替尼组患者获益均优于对照组。

目前临床上已获批的有4款三代TKI药物，奥希替尼中位PFS为18.9个月，中国人群数据为17.8个月，BICR评估为15.0个月；阿美替尼INV评估的是19.3个月，BICR评估的是17.9个月，伏美替尼为20.8个月，而贝福替尼实现了新的突破，达到了22.1个月。

对于基线有脑转移患者，贝福替尼组mPFS为19.4个月，对照组为13.7个月。总体来说，与基线有脑转移患者相比，基线无脑转移患者的mPFS数据稍高，贝福替尼组和对照组分别为22.1个月和13.8个月。临床上，初治的晚期NSCLC患者约1/3人群基线时伴随脑转移，因此该类患者临床较为关注药物的中枢神经系统的控制率。

临床上常见的EGFR突变亚型是Ex19del突变和L858R突变，传统上认为L858R突变较Ex19del突变对TKI药物的敏感性略差。该研究结果显示，Ex19del突变人群中，贝福替尼组和对照组的mPFS分别为NE和13.8个月（HR=0.42）；L858R突变人群，贝福替尼组和对照组的mPFS分别为17.9个月和12.4个月（HR=0.63），似乎Ex19del突变人群更为敏感。

IBIO-102研究

IBIO-102研究是贝福替尼II期关键性疗效/安全性研究，其成果分别于2021年AACR、2022年WCLC以及2023年ESMO Asia上进行了汇报。

该研究共入组了290例患者，所有患者均为经EGFR TKI治疗进展的T790M突变的患者，贝福替尼组患者先接受一个周期（21天）75mg QD 贝福替尼治疗：1)若第一周期内未发生血小板计数降低或头痛达到CTCAE 4.03≥2级，则升高剂量至100mg QD；2)若第一周期内发生血小板计数降低或头痛达到CTCAE 4.03≥2级，则维持75mg QD。研究的主要终点是IRC评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR， IRC和研究者评估的PFS，OS，DoR，DCR，iPFS，iORR，生活质量和安全性。
研究结果显示，IRC评估ITT人群中贝福替尼二线治疗mPFS达16.6个月；维持75mg组mPFS为15.1个月；升至100mg组mPFS为17.9个月。

IRC评估ITT人群中位随访时间36.7个月，mOS为31.5个月。

根据研究数据分析，不论患者性别、年龄、分期和脑转移的情况，均提示贝福替尼具有很好的疗效。
对于目前以上是的4款EGFR TKI药物，可以看出，在AURA3、AURA17研究中，奥希替尼用于前线TKI药物治疗后有T790M突变患者，mPFS为10个月左右，APOLLO研究中阿美替尼的数据为12.4个月，ALSC003研究中伏美替尼数据接近10个月。贝福替尼的mPFS为16.6个月，相较于前几款药物，尽管是非头对头数据，但仅就所得数据分析，贝福替尼显示出明显的优势。

在临床用药的选择中，不同的TKI药物有不同的不良反应，相对来说，贝福替尼腹泻发生率以及肌酸激酶增高的发生率较低。因此，当临床出现相关不良反应的情况下，贝福替尼可作为TKI药物的替换选择之一。

小结

1. 贝福替尼在EGFR阳性NSCLC一线治疗和二线治疗中，均实现了可观的全身疗效和颅内疗效，横向非头对头比较显示PFS达各线最长。
2. 贝福替尼21 L858R亚组中位PFS长达17.9个月，突破21L859R三代一线治疗瓶颈，19DEL更获益，未来可期。
3. 贝福替尼安全耐受性良好，尤其改善腹泻等不良反应，为三代EGFR-TKI治疗患者提供更多个体化选择。
4. 贝福替尼可成为中国T790M突变阳性或EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的全新治疗选择。

责任编辑：牛莹
排版编辑：樊雅琦