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为了全面总结2023年肺癌领域的最新动态，【肿瘤资讯】举办了一场以“肺癌年度回顾”为主题的学术研讨会。此次会议汇聚了众多国内肺癌领域的知名专家和学者，他们就非小细胞肺癌、小细胞肺癌等议题进行了深入探讨，共同梳理并分析了该年度在肺癌领域取得的关键研究成果。在会议中，华中科技大学附属协和医院董晓荣教授回顾了罕见突变靶点NSCLC治疗的前沿进展。
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会 理事
中国医药教育协和肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
ALK阳性NSCLC研究进展
两项研究结果的汇总分析显示，布格替尼在ALK-TKI初治的晚期ALK阳性NSCLC患者中显示出有临床意义的系统和颅内疗效，中位PFS为29.3个月；中位OS尚未达到，3年的OS 率为74%；确认的ORR为79%，其中36例患者达到CR；CNS转移患者的中位PFS为44.1 个月，2年颅内PFS率为69%。同时，布格替尼的安全性信号和既往研究一致，没有新的安全性信号出现。
此外，洛拉替尼用于既往接受过治疗的中国ALK阳性的晚期NSCLC的II期临床研究显示，队列1为67例克唑替尼作为唯一ALK-TKI治疗后的PD患者；队列2为42例除克唑替尼外的1种ALK-TKI治疗后的PD，既往接受或未接受克唑替尼治疗的患者。ICR评估队列1的PFS为26.3个月，队列2的PFS为5.6个月，这说明仅接受一种ALK-TKI（克唑替尼）治疗后的PD，使用洛拉替尼的疗效更好。因此，洛拉替尼的后线治疗效果较好，尤其是既往仅接受克唑替尼一线治疗后的PD，使用洛拉替尼的治疗效果更好。同时，洛拉替尼的颅内抗肿瘤的疗效也是非常不错的。
国产原研的伊鲁阿克和克唑替尼的头对头研究显示，和克唑替尼相比，伊鲁阿克的一线治疗显著改善PFS (27.7m vs 14.62m, HR 0.344，p<0.0001)，ORR明显提高 (93% vs 89.3%)；
伊鲁阿克具有良好的CNS活性，基线有CNS可测量病灶患者的颅内ORR明显升高 (90.9% vs 60.0%)，PFS显著改善 (21.95m vs 11.01m, HR 0.242, p<0.0001)。此外，伊鲁阿克耐受性良好，3-4级TRAEs发生率相似 (51.7% vs 49.7%)，严重TRAEs发生率相似(14.0% vs 10.7%)，无致死性TRAEs。发生率较高 (≥10%) 的TRAEs主要为AST/ALT/CPK升高和血脂异常，无新的安全性信号。
ROS1阳性NSCLC研究进展
TRUST-II研究中期分析显示，队列1为NSCLC ROS1-TKI初治≤1线化疗，队列2为NSCLC 1种ROS1-TKI≤1线化疗，队列3为NSCLC ≥2种ROS1-TKI≤1线化疗，队列4为不符合队列1-3的实体瘤（含NSCLC）≤3种ROS1-TKI≤2线化疗；给予taletrectinib 600mg/天口服；初治患者具有更好的PFS和PFS率。这说明究taletrectinib可作为治疗ROS1阳性NSCLC的新选择。
I/II期TRIDENT-1研究显示，71例的ROS1-TKI初治患者的cORR为79% (95%CI, 68%-88%)，中位PFS为35.7个月 (95% CI, 27.4-NE)，中位OS为NE (95%CI, 44.4-NE)；56例1种ROS1-TKI经治且未接受过化疗患者的cORR为38% (95%CI, 25%-52%)，中位PFS为9.0个月 (95%CI, 6.8-19.6)，中位OS为25.1个月 (95% CI, 17.8-NE)。TKI初治患者repotrectinib治疗后进展，未出现靶点耐药突变。17例基线携带G2032R耐药突变的TKI经治患者的cORR为59% (95%CI, 33-82)，中位DOR为7.6个月 (95%CI, 4.4-17.8)，中位PFS为9.2个月 (95%CI, 1.9-12.8)。ROS1-TKI初治患者的颅内ORR为89% (95%CI, 52%-100%)，12个月颅内DOR率为83%；1种ROS1-TKI经治且未接受过化疗患者的颅内ORR 为38% (95%CI, 14%-68%)，12个月颅内DOR率为60%。随访时间超过20个月后，repotrectinib仍在展现对ROS1阳性NSCLC持久的临床活性，在TKI初治或经治患者中同样观察到临床意义的活性，包括携带G2032R耐药突变的患者，同时带来持久的颅内缓解。
匹配调整间接比较恩曲替尼和克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC亚洲患者的研究显示，恩曲替尼队列的中位PFS为39.4个月（加权95%CI: 10.4-46.8）和克唑替尼队列的中位PFS为15.9个月 (95%CI: 12.9-24.0)，HR为0.688 (95%CI: 0.37-1.27)；恩曲替尼队列的中位OS为NR（加权95%CI: 28.3-NR）和克唑替尼队列的中位OS为44.2个月 (95%CI: 32.0-NR)，HR为0.662 (95%CI: 0.32-1.37)。和克唑替尼相比，恩曲替尼表现出更好的生存获益趋势。这可能有助于医疗人士更好地做出明智的治疗决策，但恩曲替尼队列有效样本量小和隐藏的不可测量预后因素或效应影响因子可能是本研究主要的潜在局限。
MET阳性NSCLC研究进展
VISION研究长期随访结果显示， 313例患者接受特泊替尼治疗平均11.5个月；中位随访时间为32.6个月 (0.3-71.9)；总体ORR为51.4%，mPFS为11.2个月，mOS为19.6个月。
INSIGHT 2研究的初步结果显示，特泊替尼+奥希替尼在一线奥希替尼治疗耐药后MET扩增 (TBx FISH) 的EGFRm NSCLC中的ORR为50%，mPFS为5.6个月，mOS为17.8个月。特泊替尼+奥希替尼在亚裔和脑转移患者中同样表现出良好的疗效，和总体人群一致。
CHRYSALIS研究显示，MET 14外显子跳突队列共纳入97例患者，中位随访时间为10个月；Amivantamab为MET 14外显子跳突晚期NSCLC带来良好的临床获益，ORR为33%，mDOR为11.2月，mPFS为5.4个月，mOS为15.8个月。
国产原研药物伯瑞替尼治疗c-MET突变晚期NSCLC的II期研究显示，共有52例MET 14外显子跳突患者纳入队列1，总体患者的ORR为75%，初治患者的ORR为77.1%，经治患者的ORR为70.6%；mPFS为14.1个月，其中初治患者的mPFS为14.5个月，经治患者的mPFS为7.7个月；mOS为20.7个月，其中初治患者的mOS为20.3个月，经治患者的mOS为20.7个月。3级以上TRAEs发生率为31.0%，最常见TRAEs为外周水肿 (56.6%)、低白蛋白血症 (22.1%) 和低蛋白血症 (19.5%)。伯瑞替尼显示了对MET 14外显子跳突晚期NSCLC的良好的疗效和安全性。
HER2阳性NSCLC研究进展
DESTINY-Lung02的主要分析结果显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组的确认ORR分别为49%和56%；中位DOR分别为16.8个月和NE；中位PFS分别为9.9个月和15.4个月；中位OS分别为19.5个月和NE。同时，总体安全性可控。
DESTINY-Lung01和02汇总分析显示，5.4mg/kg与6.4mg/kg剂量组的颅内ORR分别为50%和30%，中位DoR分别为9.5个月和4.4个月；无论是否接受过针对脑转移的治疗，ORR都一致（5.4mg/kg组：50% vs 50%；6.4mg/kg组：21.4% vs 37.5%）。
CTONG1702研究显示，CF、CU和RWS队列的mPFS分别为7.3个月、4.7个月和3.0个月，mOS分别为14.3个月、14.1个月和12.2个月。研究表明，吡咯替尼一线治疗初治HER2突变晚期NSCLC具有临床获益和较低毒性，更重要的是，以“患者为中心”的实用性临床研究设计能够扩大罕见突变靶点患者进入临床研究的机会，并提高结果对更广泛人群的普适性。
综上所述，近年新型靶向药物的出现和临床研究的进展，为过去无精准靶向药物可用的罕见突变靶点NSCLC带来了更多的治疗选择，并且在颅内抗肿瘤活性等方面表现优秀。受限于罕见突变靶点发生率低等临床研究面临的困难，目前来自大样本随机对照研究的数据有限，有待研究设计和方法上的创新，从而加速更多新药的面世，同时造福更多患者。
排版编辑：樊雅琦
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