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十邑论坛第232期｜走近ASCO GI研究进展：ctDNA在结直肠癌应用中的已知与困惑

03月05日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期【十邑论坛】带来了来自马萨诸塞州总医院的Aparna Parikh教授对GALAXY和COBRA研究中关于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

ctDNA概述

关于ctDNA已经有了许多答案，但是还有更多问题需要解答。ctDNA作为肿瘤生物标志物正在迅速发展，检测目前正在积极探中。目前利用ctDNA作为生物标志物的开发策略有两种：肿瘤先验分析和肿瘤未知分析。肿瘤先验分析策略是在血液检测前，先通过肿瘤组织标本测序获取变异信息，并依此制定个性化检测方案。而肿瘤未知分析则无需通过前期组织检测，直接利用固定的测序方案对血液进行检测分析。

这些检测具有各自不同的特征，可以捕获不同突变、全外显子组、全基因组数种到数千种突变，具有不同的操作流程和检测限度。因此将ctDNA作为临床生物标志物时，需要分析有效性。分析有效性是指检测的可接受性、性能和可重复性。同时需要临床有效性，即该检测实际上与临床结果是否相关。最后需要临床应用，这项检测的临床应用能否改善临床结果。

GALAXY研究

通过GALAXY研究可以获得更多有关分析和临床有效性的数据，COBRA研究回答了临床实用性问题。ctDNA已成为迄今为止最强大的预后生物标志物。GALAXY研究是迄今为止规模最大的前瞻性队列研究。随着24个月的随访，证实ctDNA是确切的预后指标，无病生存期（DFS）曲线呈现明显分离（图1）。

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图1 GALAXY研究DFS曲线

我们关注的是在关键时间点检测的表现如何。关键时间点是为患者制定辅助化疗决策的窗口，就是8~12周的窗口期。目前检测灵敏度是48%，随着更长时间的随访，灵敏度会降低。检测特异性是94%。需要注意的是在这10周关键期内，有些患者接受了辅助化疗，因此可能影响了灵敏度和特异性。

那么有哪些方法可以提高灵敏度呢？监控式检测可以提高灵敏度。几年前丹麦小组发表的一篇论文显示分析的单次术后敏感性为41%，但是随着时间的推移，随着越来越接近肿瘤影像学复发时，敏感性会提高到88%。我们团队的研究也发现了这一点，仅行血浆界标分析的灵敏度为55.6%，监控式分析将灵敏度提高到90.9%，这与GALAXY研究的数据一致，灵敏度提高到73%，特异度为97%。但目前监控式检验尚未在临床上使用。因此临床应用时，不同时间点的敏感性非常重要。本项分析微小残留病（MRD）窗口期的445例ctDNA阳性患者中，26%在辅助化疗后的6个月内达到ctDNA清除。短暂清除与无ctDNA清除的两条曲线在2年后交汇在一起，也就是说二者结果相同（图2）。80%短暂清除的患者在9~12个月后ctDNA迅速恢复。还不清楚是化疗抑制了ctDNA，还是有其他更好的检测方法可以检测到实际上清除了的ctDNA。

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图2 不同ctDNA状态患者的DFS

除了检测性能之外，还有其他因素会影响灵敏度。对于单时间点检测，随访的持续时间很重要，通过单时间点检测更难检测到晚期复发。风险较高的患者往往复发速度更快，更容易通过单时间点检测到。纵向检测的采样频率会影响灵敏度。转移部位的分布、肿瘤负荷、治疗类型、化疗时机等都会影响到临床敏感性。

第一代测序确实充满希望，但敏感性还不够。提高敏感性的方法包括查看更多突变，使检测的下限达到百万分之一，有更广泛的表观基因组覆盖，抽取更多血液。现在也有一些技术试图使血液中的游离DNA半衰期延长。

GALAXY研究显示ctDNA阳性患者预后劣于ctDNA阴性患者，且ctDNA清除是可能的。但是对于需要化疗的患者，界标分析的敏感性尚未足以降低治疗级别，且监控式检测还未能证明临床效用。

COBRA研究

研究目前积累了大约630例患者，而计划的患者数为1408例。当COBRA研究刚开始时，使用了LUNAR检测，后来演变为REVEAL。REVEAL检测是在新平台上进行。原始平台和原始技术着眼于基因组和表观基因组覆盖率，以及比当前检测更低的表观基因组覆盖率。因此当前检测更新技术具有更广泛的表观基因组覆盖范围。检测结果随着时间的推移而发生变化。根据数据集，COBRA中使用的原始检测方法特异度为93%~100%，更新后的特异性约为98%。

COBRA研究中，研究者将A组和B组中术后液体活检ctDNA阳性的前16例患者的ctDNA清除率进行比较。ctDNA阳性比率约为2.5%。只接受监测的患者中有43%没有ctDNA清除（图3）。检测在低风险患者人群中可能存在一个合适的时间点。研究人员对化疗组进行抽样，取样在接受最后一次化疗之前进行。

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图3 COBRA研究ctDNA清除

GALAXY研究中描述过自我清除现象，无治疗患者清除ctDNA就能够保持良好状态。需要考虑的是阳性预测值和特异性，必须考虑患者特征，以及患者群体中的检测性能。COBRA仍然是一个关键的问题。研究付出很多时间，将因无效而终止。应该真正思考如何转变药物开发和患者治疗，并创建一个能够快速检测和积累患者的高效系统。我们并没有真正检测所有实际需要检测的患者，这是我们正在努力解决的问题。在考虑这个系统和平台时，需要医疗机构、检测以及生物制药公司参与，快速检测和积累试验以回答这些问题。

早期数据显示化疗能改善ctDNA阳性患者的短期结果。因此对于ctDNA阳性患者，我会考虑增加剂量，不会因为ctDNA阴性来降低Ⅲ期患者的治疗强度。为监测患者的复发情况，和患者共同决策至关重要。因此，ctDNA 是结直肠癌复发最有力的预后因素。改进检测技术非常重要。需要协调检测时间，获得许可并储存样本进行比较，需要更大样本的前瞻性研究以提高效率。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong