人类表皮生长因子受体2（HER-2）是胃癌临床治疗的重要靶点，我国胃癌患者HER-2阳性率为12%～13%[1]。近年来，针对HER-2阳性晚期胃癌的抗HER-2治疗在临床上取得了良好疗效，新的抗HER-2药物及治疗方案也越来越多地应用于临床[1]。大连医科大学附属第一医院滕一镔医师分享1例HER-2（2+）晚期胃癌病例：患者男性，67岁，胃低分化腺癌IIIC期，在术后辅助化疗和二线化疗进展后，三线采用我国自主研发的抗HER-2抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗治疗1周期、维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗1周期，2周期治疗后达部分缓解（PR），因出现免疫治疗相关不良反应，停用PD-1单抗治疗，采用维迪西妥单抗单药治疗4周期，疗效持续PR，目前无进展生存期（PFS）已经近 9个月。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请大连医科大学附属第一医院张洁教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
专家介绍
大连医科大学附属第一医院肿瘤内科
基本情况
患者，男性，67岁。
主诉：因“胃癌术后腹膜后淋巴结转移”于2022年3月入院。
个人史：吸烟40余年，约30支/日，戒烟1年；饮酒40余年，约半斤/次，2~3次/月。戒酒1年。
家族史：否认家族遗传性疾病史及肿瘤相关病史。
ECOG评分：1分
既往诊疗经过
2022年8月 确诊进展期胃下部癌伴胃周淋巴结转移，经MDT讨论，患者具备新辅助治疗指征，但因出现上消化道梗阻及出血，选择手术切除。
2022年8月3日 行根治性远端胃切除+D2+毕II式切除+消化道重建手术，术后病理示：胃溃疡型低粘附性癌伴中-低分化管状腺癌，大小6*6cm，侵及浆膜，脉管内见癌栓，见神经侵犯。（1、3、4d、6、8）组淋巴结见转移癌（3/3、11/13、2/2、3/3），另见癌结节3枚。免疫组化：GST-π（+），Ki-67（+50%），P53（＜2%），MLH-2（+），MSH-2（+），MSH-6（+），PMS-2（+），HER-2（2+），FISH阴性。PD-L1 CPS 3，TMB 0.82 Muts/Mb。术后诊断：胃溃疡型低粘附性癌伴中-低分化管状腺癌，IIIC期，pT4aN3bM0 TD3 PLV（+）PN（+），HER-2（2+）/FISH（-），pMMR型。
一线治疗
2022年9月13日 开始行术后SOX方案辅助治疗，具体：奥沙利铂 250mg d1 ivgtt，替吉奥 60mg d1-14 bid po；q21d。共完成8周期。
2023年2月14日 开始替吉奥单药维持治疗，具体：60mg d1-14 bid po，q21d。共完成2周期。
本次诊疗经过
2023年3月24日 PET-CT示：胃癌术后，化疗后，腹主动脉周围及双侧髂血管走行区见多枚淋巴结影，呈放射性摄取不同程度增高，较大者及放射性摄取较高者位于腹主动脉左旁，约1.5cm，SUVmax约为13.9，考虑腹膜后多发淋巴结转移（图1）。
图1 2023年3月PET-CT
二线治疗
2023年3月28日 行二线白蛋白紫杉醇+卡培他滨+雷莫西尤单抗方案治疗，具体：白蛋白紫杉醇 200mg d1 ivgtt，卡培他滨 2000mg d1-7 bid po，雷莫西尤单抗 500mg d1 ivgtt；q14d。共完成5周期。2周期治疗后疗效评价：疾病稳定（SD）。
2023年6月12日 全腹增强CT：肠系膜周围淋巴结较前增大（图2）。5周期治疗后疗效评价：疾病进展（PD）。
图2 2023年6月全腹增强CT
三线治疗
2023年6月15日 行三线维迪西妥单抗治疗，具体：维迪西妥单抗120mg ivgtt q14d。
2023年6月29日 行第2周期维迪西妥单抗+纳武利尤单抗治疗，具体：维迪西妥单抗120mg ivgtt，纳武利尤单抗240mg ivgtt q14d。2周期治疗后疗效评价：PR。
2023年7月13日 第3周期治疗因2级肝功能损害，遂停用纳武利尤单抗，继续维迪西妥单抗治疗：120mg ivgtt q14d。
2023年8月30日 全腹增强CT示：肠系膜周围多发增大淋巴结较前明显减少、缩小（图2）。3周期治疗后疗效评价：PR。
图3 2023年8月全腹增强CT
2023年11月9日 全腹增强CT示：肠系膜周围多发小淋巴结较前相仿。6周期治疗后疗效评价：持续PR。
诊疗经过见图四。
图4 诊疗经过
病例总结
该患者老年男性，胃溃疡型低粘附性癌伴中-低分化管状腺癌IIIC期术后，HER-2（2+），FISH阴性。术后首先SOX方案辅助治疗，替吉奥单药维持治疗期间腹膜后淋巴结转移。二线给予白蛋白紫杉醇+卡培他滨+雷莫西尤单抗方案治疗，2周期治疗后疗效评价SD。5周期治疗后进展，采用三线维迪西妥单抗治疗1周期，维迪西妥单抗+纳武利尤单抗治疗1周期，2周期治疗后达PR，但出现2级肝功能损害，遂停用纳武利尤单抗，继续采用维迪西妥单抗单药治疗4周期，治疗期间疗效持续PR，目前PFS已经近 9个月。
病例点评
专家介绍
大连医科大学附属第一医院肿瘤日间化疗门诊副主任
中国抗衰老促进会肿瘤营养专委会副主任兼秘书长
中国医促会神经内分泌肿瘤辽宁分会常务委员
中国医促会肿瘤内科学分会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤运动康复专委会委员
中国抗癌协会（CACA）胃部肿瘤整合康复专委会委员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专委会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会MDT专委会委员
中国肺癌防治联盟液体活检专委会委员
中国微循环学会肝脏微循环专委会委员
辽宁细胞生物学会肿瘤营养学分会副主任委员
辽宁细胞生物学会胸部肿瘤分会理事
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员
辽宁省抗癌协会大肠癌专委会委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会常务委员
辽宁省预防医学会肺癌预防与控制专委会肿瘤罕见突变学组委员
HER-2过表达在胃癌发生发展中起重要作用，2010年，ToGA研究[2]使抗HER-2药物曲妥珠单抗成为第一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物，其联合化疗较单纯化疗显著改善HER-2过表达晚期胃癌患者预后，但是进一步分析发现，获益仅限于IHC 2+ /FISH+或IHC 3+患者，IHC 2+/FISH-患者不能从曲妥珠单抗治疗中获益。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[3]在晚期转移性胃癌一线治疗和二线治疗中，推荐的曲妥珠单抗联合化疗方案仅限于HER-2（IHC 3+或IHC 2+/ FISH+）人群。
近年来，靶向HER-2的ADC药物在胃癌中显示出优异的抗肿瘤效果。维迪西妥单抗是我国自主研发的新型抗HER-2 ADC药物，其关键研究C008[4]纳入了125例≥2线标准治疗失败的HER2 IHC 3+及HER2 IHC 2+晚期胃癌患者，HER2 IHC 2+患者无需检测HER2基因扩增状态，即研究中纳入了部分IHC 2+/FISH-的患者。研究结果显示，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）为42.4%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。进一步分析发现，维迪西妥单抗对HER2（IHC 2+/FISH-）人群的疗效与其他亚组一致。安全性方面，主要不良反应为血液学毒性，未发现间质性肺炎、心脏毒性等严重不良反应，无治疗相关死亡。基于C008研究结果，维迪西妥单抗于2021年6月在国内获批用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者[3]。2022版《CSCO胃癌诊疗指南》推荐维迪西妥单抗用于HER2（IHC 3+/2+）晚期转移性胃癌三线及三线以上治疗，改写HER2阳性人群定义[5]。2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南进一步将维迪西妥单抗推荐等级由II级提升至I级[3]。
本例患者为HER-2（IHC 2+/FISH-），在二线化疗进展后，采用维迪西妥单抗治疗1周期，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗1周期，出现肝功能损害，考虑免疫性肝炎，停用PD-1单抗，改为维迪西妥单抗单药治疗4周期，未再出现肝损伤，治疗期间疗效评价持续PR。维迪西妥单抗拓展了晚期胃癌抗HER-2治疗的获益人群，为HER-2过表达患者提供了更多的治疗选择。期待维迪西妥单抗在HER-2过表达晚期胃癌前线治疗研究中早日取得积极结果，使其在胃癌前线治疗得到更好的应用，为HER-2过表达胃癌患者带来更长的生存时间和更优的生活质量。
[1] 中国抗癌协会胃癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(19): 973-982.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
[4] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.
排版编辑：盐盐
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