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Nature Medicine|克服驱动基因阴性NSCLC免疫治疗耐药，生物标志物导向靶向治疗联合度伐利尤单抗提供新策略

03月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年2月13日，HUDSON Ⅱ期伞式试验（NCT03334617）在Nature Medicine杂志上在线发表结果，该研究针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是那些对免疫检查点抑制剂治疗无效的患者，探索了一种新的生物标志物导向的靶向治疗组合疗法。研究发现，与单一的免疫治疗相比，度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）联合ceralasertib（ATR激酶抑制剂）的组合疗法显著提高了客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为这一难以治疗的患者群体提供了新的治疗策略。

研究背景

NSCLC是全球最常见的癌症之一，对于没有可靶向驱动突变的NSCLC患者，标准的治疗手段是免疫治疗，即使用抗PD-(L)1检查点抑制剂。然而，并非所有患者都能从中获得持久的益处，对免疫检查点阻断的耐药性很常见。为了克服这种耐药性，研究者们在HUDSON研究中评估了多种合理的组合治疗方案。

研究方法

HUDSON研究是一项开放标签、多中心、非随机化的Ⅱ期伞式试验，纳入抗PD-(L)1免疫治疗和铂类双药治疗失败后的局晚期或转移性NSCLC患者。这些患者被分为生物标志物匹配组（A组）和非匹配组（B组），其中A组包括了具有特定生物标志物的患者，而B组则包括了具有原发性或获得性耐药性的患者。在生物标志物匹配组中，根据特定的基因突变或蛋白表达水平，患者被进一步分配到不同的治疗模块，例如，具有同源重组修复基因（HRRm）突变或STK11/LKB1突变的患者接受度伐利尤单抗+PARP抑制剂奥拉帕利治疗；ATM基因突变或低表达的患者接受度伐利尤单抗+ceralasertib（ATR蛋白激酶抑制剂）治疗；CD73高表达的患者接受度伐利尤单抗+抗CD73单抗oleclumab治疗；存在STAT3突变的患者接受度伐利尤单抗+Danvatirsen（STAT3反义寡核苷酸）治疗。共有268例患者接受了治疗，其中79例接受了度伐利尤单抗+ceralasertib治疗。

研究的主要终点是ORR，次要终点包括DCR、PFS和OS。探索性终点包括癌症相关免疫状态的调查，包括根据特定基因或蛋白表达谱（例如PD-L1）的生物标志物分析，以及后续抗癌治疗的使用情况。

研究结果

ceralasertib-度伐利尤单抗的显著临床疗效

使用四种合理组合评价疗效，以确定靶向可能与耐药性相关的特定途径是否可以改善结局。在79例接受度伐利尤单抗-ceralasertib治疗的患者中，ORR为13.9%（11/79），而其他治疗方案的总ORR为2.6%（5/189）。此外，度伐利尤单抗-ceralasertib组的DCR在12周和24周时分别为50.6%和35.4%，而其他治疗方案的DCR分别为32.3%和15.9%。在生存期方面，度伐利尤单抗-ceralasertib组的中位PFS为5.8个月（80%CI 4.6–7.4），中位OS为17.4个月（14.1–20.3），显著优于其他治疗方案的2.7个月（PFS）和9.4个月（OS）。

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图1.度伐利尤单抗-ceralasertib和度伐利尤单抗+olaparib、danvatirsen或oleclumab的PFS和OS

度伐利尤单抗-ceralasertib在ATM改变的生物标记物匹配患者中的应用

在ATM基因改变的患者亚组中，度伐利尤单抗-ceralasertib的疗效尤为显著。在23例ATM改变的患者中，ORR达到了26.1%（6/23），高于原发性和获得性耐药生物标志物不匹配队列中的ORR（分别为13.0%（n = 3/23）和6.1%（n = 2/33）），表明ATR抑制剂在ATM改变的患者中具有特定获益。此外，ATM改变的生物标志物匹配队列的PFS（中位8.4 vs 4.6 vs 4.6个月）和OS（中位22.8 vs 12.0 vs 19.1个月）似乎分别长于原发性和获得性耐药队列。值得注意的是，虽然获得性耐药队列对比原发性耐药队列的OS似乎更长，但PFS相似。

安全性方面，度伐利尤单抗-ceralasertib的耐受性良好

使用度伐利尤单抗-ceralasertib和其他方案，治疗后出现的不良事件的总体发生率相似（TEAE; 93.7%和89.9%），≥3级TEAE（44.3%和51.3%），治疗相关TEAE（TRAE; 75.9%和71.4%）、≥3级TRAE（20.3%和30.2%）和严重AE（SAE; 36.7%和34.4%）。治疗相关SAE（12.7%和9.0%）和TRAE导致的治疗中止（7.6%和10.1%）的发生率较低。接受度伐利尤单抗-ceralasertib治疗的2例患者（2.5%）（肺炎和心肌梗死，各n=1）和接受其他治疗方案的5例患者（2.6%）（肺心病、呼吸困难、败血症、吸入性肺炎和肾动脉血栓形成，各n=1），死于TEAE，认为均与治疗无关。

度伐利尤单抗-ceralasertib在患者亚组中具有广泛活性

度伐利尤单抗-ceralasertib的PFS和OS的Kaplan-Meier亚组分析表明，原发性或获得性耐药、PD-L1阴性或PD-L1阳性肿瘤、鳞状或非鳞状、高或低TMB以及STK11或KRAS突变或野生型肿瘤患者的结局相似。肝或骨转移的存在与PFS和OS较短相关，但与其他基于度伐利尤单抗的方案相比，在这种情况下获益明显。总体而言，这些结果表明，具有通常与免疫治疗耐药相关特征的肿瘤对度伐利尤单抗-ceralasertib敏感。

图片1.png 图2.PFS和OS亚组分析结果

研究讨论

研究结果表明，针对特定生物标志物的组合疗法可能为免疫治疗无效的NSCLC患者提供新的治疗机会。特别是，ATR抑制剂ceralasertib与度伐利尤单抗的联合使用，在ATM基因改变的患者中显示出显著的疗效。生物标志物分析表明，抗PD-L1/ATR抑制可能诱导免疫变化，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，研究采用了伞式设计，允许同时评估多种治疗组合，这不仅提高了研究效率，也为未来的个性化医疗提供了宝贵的数据。

研究结论

总之，这些结果证明了度伐利尤单抗-ceralasertib在既往抗PD-1/PD-L1免疫治疗和铂类双药治疗失败后的晚期/转移性NSCLC中的疗效信号。该方案在ATM改变的患者和生物标志物不匹配的原发性和获得性耐药队列中显示出特别的疗效，这些患者跨越了ICB的各个亚组。因此，该研究结果推进了III期LATIFY研究（NCT 05450692）启动，该研究比较了度伐利尤单抗-ceralasertib与多西他赛治疗既往抗PD-1/PD-L1治疗和铂类化疗期间或之后疾病进展的NSCLC患者。此外，HUDSON研究正在进行中，接受度伐利尤单抗-ceralasertib或ceralasertib单药治疗的生物标志物匹配和生物标志物不匹配队列以及研究度伐利尤单抗+德曲妥珠单抗或cediranib其他治疗组合的队列继续增加。

责任编辑：TY
排版编辑：TY

参考文献

Besse B, Pons-Tostivint E, Park K, et al. Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 umbrella trial. Nat Med. 2024 Feb 13. doi: 10.1038/s41591-024-02808-y.