首页 > 文章详情

【2023年终盘点】杨云鹏教授：盘点ALK阳性NSCLC治疗的前沿进展，共话未来探索方向

03月09日

关注专题，查看全系列精要解读

为了全面总结2023年肺癌领域的最新动态，【肿瘤资讯】举办了一场以“肺癌年度回顾”为主题的学术研讨会。此次会议汇聚了众多国内肺癌领域的知名专家和学者，他们就非小细胞肺癌、小细胞肺癌等议题进行了深入探讨，共同梳理并分析了该年度在肺癌领域取得的关键研究成果。在会议中，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授回顾了ALK阳性NSCLC治疗的创新与探索。

杨云鹏

教授

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师主诊教授
CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员
晚期肺癌、鼻咽癌的化疗、免疫及靶向治疗

围术期NSCLC治疗——曙光出现

一项关于阿来替尼新辅助治疗的回顾性研究显示，纳入了40例IIIA-IIIB期患者，其中21例接受了阿来替尼的新辅助治疗，19例接受了克唑替尼新辅助治疗，两组患者的ORR，MPR，pCR有数值上的差异，但未有显著差别。40例患者中有30例接受了外科手术，接受阿来替尼与克唑替尼治疗的淋巴结降期率分别达到71.4% (10/14) 和45.5% (5/11)。同时观察到接受阿来替尼的患者有PFS/OS获益趋势。此外，关于新辅助治疗的前瞻性NAUTIKA1研究显示，在可评估病理缓解的9例患者中，接受新辅助治疗的中位时间为8周(7.9-8.7周)，所有患者均接受了≥2周期的阿来替尼治疗。MPR为2/3，pCR为1/3，这和新辅助免疫治疗联合化疗治疗野生型的数据相媲美。

晚期NSCLC一线治疗——兵家必争

在全球人群中，一代药物的疾病进展风险大约为50%。伊鲁阿克的研究人群多为亚裔，主要是中国人群，降幅达到0.34，这相对于其他二代药物更低一点。三代药物洛拉替尼的降幅最小，达到0.27。同时，恩沙替尼在亚裔人群的降幅也较小，达到0.35。总体来讲，在ALK领域，二代药物和三代药物均优于一代药物。但是，关于二代药物和三代药物孰优孰劣，根据目前的研究数据，很难得出结论。

恩沙替尼的3年随访数据显示，将近50%的患者还在继续用药。同时，ALESIA研究的5年随访数据显示，40%以上的患者还未达到PFS。在影像学上，这些患者均能达到CR。此外，能不能通过MRD或更精准的检测方法将这部分患者在第2年、第3年或第4年的时候筛选出来，提前停药。关于疗效很好的患者，降低毒性可能是另一个发展方向。同时，洛拉替尼的效果也很好，在上一次随访时，中位PFS还没达到。其实，3年随访的数据显示，60%以上的患者未达到PFS。

还有，一线治疗还是面临很多挑战。首先，长期随访数据显示，在40%-50%的疗效很好的患者中，一旦存在合并突变，疗效将会被显著影响。其次，新一代药物的耐药机制比较复杂，尤其是洛拉替尼，如果在一线治疗后出现耐药，很难再使用其他TKI药物。再次，如何降低一线治疗中的TKI药物的代谢毒性、神经毒性等，例如洛拉替尼。通过降低毒性，从而达到提高生活质量的目的，这是未来需进一步探索的。

那么，能否采取联合的方式延长PFS？ALEK-B研究显示，在阿来替尼的基础上联合使用贝伐珠单抗的一线治疗模式的2年随访数据表明，超过80%的患者还未达到PFS。但是否所有患者均需要联合，毕竟40%-50%的患者的疗效已足够好。恩沙替尼联合贝安汀一线治疗ALK阳性合并TP53突变的EAGLE研究显示，在入组的37例患者中，接受联合贝安汀治疗的患者的疗效有所改善，由于毒副作用停用贝安汀的2例患者在3个月后出现PD。洛拉替尼的疗效很好，但其某些毒副作用对患者的生活质量影响也是比较确切的，例如中枢性神经系统认知障碍、周围神经毒性等。新型第三代ALK抑制剂TGRX-326和洛拉替尼的结构完全一样，其代谢较慢，60mg和100mg的洛拉替尼相等，但由于总量较小，峰浓度较低，因而毒副作用较小。中枢神经系统认知障碍、周围神经毒性下降均超过50%。尽管在代谢方面的毒性并没有出现特别改变，但至少在神经毒性方面有所进步。

NSCLC耐药后治疗-未来可期

在克唑替尼耐药后，使用二代药物或三代药物均能取得很好的效果。很多专家认为，在克唑替尼耐药后，直接使用二代药物或三代药物，不用进行基因检测，其有效率已足够高，远远超过化疗。但是，二代药物耐药后，使用其他二代药物或三代药物，还是建议进行基因检测。阿来替尼耐药后使用布格替尼，这对超过30%的患者有效，中位PFS可达7个月。但并不是所有患者均获益，这和阿来替尼易耐药、布格替尼敏感的基因位点相关。因此，序贯治疗十分有效，尤其是二代药物之间的相互替换，并不是说所有患者均有效。如果直接使用三代药物，尽管其覆盖的基因位点更广，其PFS只有5个月，并不是特别理想。洛拉替尼吉在很多基因位点的疗效并不如布格替尼，例如很容易导致耐药的1269。因此，具体替换二代药物还是三代药物，这需要精准的基因检测。如果是一代药物、二代药物、三代药物均耐药，这就需要使用四代药物，即使使用过二代药物和三代药物，有效率可达40%。

TROP2 ADC药物在EGFR突变靶向治疗耐药后的治疗中具有良好效果，关于其他突变亚型突变靶向治疗耐药后的治疗效果如何？其实，在ALK突变靶向治疗耐药后，TROP2 ADC药物也具有一定的治疗效果，有效率超过20%，DOR可达到7个月，这也是值得探索的方向之一。

综上所述，ALK领域最大的进展就是阿来替尼术后辅助治疗疗效确切，这可能会改变临床实践，成为新的标准治疗方案。同时，目前的一线治疗方案百花齐放，提高疗效和降低毒性是重要的探索方向。此外，靶向治疗耐药后的挽救治疗需在精准检测后进行精准用药。

责任编辑：杨楠
排版编辑：樊雅琦