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【2023年终盘点】杨帆教授：开拓新程、渐向光明，NSCLC围手术期靶向治疗探索

03月07日

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为全方位展现肺癌研究新进展，为未来的临床实践和临床研究带来启迪，【肿瘤资讯】重磅栏目之“肺癌年终盘点”已圆满结束。非小细胞肺癌（NSCLC）围术期的治疗经历了漫长的探索过程，随着精准诊疗的出现，早期驱动基因阳性的辅助治疗和新辅助治疗有了多项突破性的进展。在本次“肺癌年终盘点”中，北京大学人民医院杨帆教授系统盘点了近年来国内外非小细胞肺癌围手术期靶向治疗的探索。

杨帆教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学人民医院副院长
美国胸心血管外科学会AATS 会员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞专业委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO老年肿瘤委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO青年委员会常委
中国抗癌协会CACA 肺癌专业委员会常委
中国研究型医院学会胸外科分会青委主委
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会青委副主委
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员
北京市医学奖励基金会肺癌青委会副主委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京市抗癌协会肺癌专业委员会委员
Lung Cancer副主编
PlosONE编委

辅助靶向治疗探索

ADAURA研究

ADAURA是国际上首个在NSCLC围术期中采用辅助靶向治疗的III期研究。2020年NEJM发表了ADAURA研究中位随访时间22个月的结果，对于IB-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组的DFS HR达到0.20，显著降低患者疾病复发或死亡风险达80%。2023年JCO发表了5年随访结果，IB-IIIA期患者DFS HR达到为0.27，疾病复发或死亡风险显著降低73%。

2023年6月，ADAURA研究又发表了其最终OS数据，两组中位OS均未达到，II-IIIA期患者奥希替尼组相比安慰剂组5年OS率分别为85% vs 73%，HR 0.49（95% CI, 0.33 ~ 0.73），p＜0.001；IB-IIIA期患者5年OS率分别为88% vs 78%，HR 0.49（95% CI, 0.34 ~ 0.70），p＜0.001。综上，ADAURA研究模式奠定了NSCLC辅助治疗的里程碑。

ADAURA研究的探索性终点显示，奥希替尼凭借很好的血脑屏障的透过能力极大的降低了中枢神经系统复发的风险。长期随访数据显示，奥希替尼辅助治疗安全耐受，对于患者的生活质量影响不大。

虽然ADAURA研究获得了总生存阳性结果，但该结果并不乏有争议。国内外者均表示疑，主要集中于奥希替尼复发后缺乏交叉治疗选项的问题。仅有43%的安慰剂组患者在复发后接受了奥希替尼治疗。在NEJM杂志的读者问询和回复中，研究者提到这种暴露的充分和不平衡存在，但也认为总体生获益更多地来源于治疗方式的变革，而非单纯因治疗不足而致。与此同时，ADAURA研究的方案得以修改，使得患者在复发后可以揭盲，为接受安慰剂的患者提供了更多接受三代TKI治疗的机会。

ALINA研究
2023年ESMO年会中，ALINA研究首次公布研究结果。ALINA是一项国际多中心、开放标签、III期随机对照临床研究，纳入可手术切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC 7th）ALK+ NSCLC患者。入组患者按1:1随机分配至阿来替尼组和化疗组，复发后由研究者决定下一步治疗方案。研究主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），先在II-IIIA期人群中进行DFS评估，后扩展至IIT人群（IB-IIIA期）。其他终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）DFS和安全性。

本次公布结果显示，数据截止2023年6月，总计257例患者纳入分析，其中阿来替尼组130例，化疗127例，两组间基线特征基本平衡。在II-IIIA期人群中，阿来替尼组相比化疗组显著改善了DFS（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45；P＜0.001），而在IB-IIIA期患者中，阿来替尼组相比化疗组同样显著改善了DFS（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001），提示无论对于II-IIIA期患者还是IB-IIIA期患者，阿来替尼相比含铂化疗都可降低76%的复发或死亡风险。

此外，在包括年龄、性别、人种、体力状况评分、吸烟状态和区域淋巴结转移、II-IIIA期的患者亚组中，也均可观察到阿来替尼组患者的DFS获益。IB期患者虽然HR为0.21，但可能由于样本量过小，结果并无统计学差异。而在CNS DFS分析中，阿来替尼组对比化疗组同样观察到获益（HR 0.22 ；95%CI 0.08-0.58）。

在安全性方面，阿来替尼组患者接受辅助阿来替尼治疗的中位治疗持续时间为23.9个月，化疗组则为2.1个月，两组发生3/4级不良事件（AE）发生率分别为30%和31%，严重不良事件（SAE）发生率分别为13%和8%。

在ALINA研究中，近80%的复发患者选择接受ALK抑制剂治疗，其中有近60%的患者接受了阿来替尼治疗，这种良好的交设计使得ALINA研究有可能回答辅助靶向治疗是否仅仅缓了复发，还是增加了治愈机会的问题。我们也期待进一步数据的公布。

除以上提到的两项重磅研究外，目前还有多项正在进行的罕见靶点辅助靶向III期研究。但目前辅助治疗的最佳治疗模式和优势人群仍待探索。

新辅助靶向治疗探索

目前新辅助靶向治疗的研究大多以单臂小样本的形式完成。总体来看无论是病理缓解数据还是总生存数据都不太理想。同时，还有一些新的辅助研究正在进行中，值得期待。

NeoADAURA研究是一项全球多中心、随机对照、三臂Ⅲ期研究，旨在比较奥希替尼单药或联合化疗对比标准化疗用于可切除Ⅱ-ⅢB期（N2）EGFR敏感突变NSCLC（AJCC 第8版）患者新辅助治疗的疗效与安全性。主要研究终点是短期疗效评估指标MPR。评估MPR与生存相关性的研究目前仍是小样本为主，在被监管部门批准成为主要终点前，尚需大样本的前瞻性研究验证。

目前ALK新辅助研究多以小样本为主，例如克唑替尼回顾性研究、SAKULA研究和NEOEAST研究等，尚缺乏实质性证据，2023年AATS大会上，公布了一项目前为止样本量最大的探索ALK TKI新辅助治疗效果的回顾性研究，对未来新辅助靶向治疗的发展，带来了很好的展望。总体来说，罕见突变靶点的新辅助研究入组困难，多以小I期探索为主，篮子研究或伞式研究的新型临床设计可富集患者

目前亟待解决的临床问题

问题1：辅助治疗是否可以去化疗？
国外开展的如ADAURA和IMpower010研究，主要是在化疗之后进行随机床试验，并将辅助化疗作为标准治疗，与安慰剂最佳支持治疗进行比较。因此，这些研究不包含对化疗的干预，因为这不是它们的研究重点，甚至辅助化疗也不是其分层因素之一。因此，我们不能从亚组研究中得出关于辅助化疗价值的结论。
以ADAURA研究为例，尽管在奥希替尼之前加入辅助化疗并未能进一步改善患者的2年DFS率，但ADAURA研究PI表示，在ADAURA研究OS达到终点前，化疗是难一具有高级别OS获益证据的辅助治疗手段，且未对DFS带来负面影响，故不应盲目“去化疗”。

问题2：是否所有驱动阳性患者都应接受TKI辅助治疗？
ASCO年会对于Adaura研究的评论显示，无论患者是否接受辅助靶向治疗，都有复发的情况发生。因此我们需要加强一部分患者的治疗，同时也需要对一部分患者的治疗进行减法。此外，伊马替尼在胃肠间质瘤治疗方面的研究表明，更长时间的治疗可以带来更好的效果。然而，长时间的治疗也会带来卫生经济学上的挑战，导致患者面临过度治疗以及可能增加的毒性和生活质量的恶化的风险。在这种情况下，我们需要思考应该更强调过渡治疗的减法还是应该为可能的治疗益处做加法。

问题3：NSCLC围术期治疗如何选择合适的研究终点？
国外很多研究越来越重视生活质量的评估，这对于患者的报告非常重要。未来，我相信药物治疗的推荐应该是一个综合的评分而不仅仅只看P值。在晚期癌症和罕见癌症治疗领域，靶点很少，治疗困难非常大。现今的统计学方法要求非常严格，但同时也让少见靶点治疗的研究变得越来越困难。对于试验周期太长的研究，如新药物的出现、治疗理念的变化以及其他非肿瘤因素的影响，我们需要一种新的方法学设计来突破困境。

责任编辑：陈瑶
排版编辑：樊雅琦