首页 > 文章详情

【2023ASH淋巴瘤新进展】新一代BTKi联合免疫治疗能否实现1+1>2?

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球血液学领域的巅峰盛会，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）以线下与线上结合的形式举行。届时将聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。

在过去的30年中，随着化疗、放疗和靶向治疗等治疗方法不断发展和进步，患者总体生存率显著提高。然而，在治疗中后期，大多数患者仍面临着复发难治等问题，严重影响其预后。近期，随着对淋巴瘤和免疫学的深入探索，免疫细胞治疗随之兴起，或可在传统治疗的基础上进一步提高淋巴瘤患者的疗效。【肿瘤资讯】特将重要研究汇总成文，详情如下。

精华速览

1. 对于Richter转化（RT），替雷利珠单抗与泽布替尼联合治疗方案是一种对RT患者有效且耐受性良好的治疗策略。虽然RT患者的预后通常较差，但本研究结果显示了持久的缓解和令人鼓舞的总生存期（OS）。
2. CD19 CAR-T细胞疗法联合泽布替尼作为复发/难治性（R/R ）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗策略和维持治疗表现出强大的疗效和可接受的毒性反应。基于目前的结果，泽布替尼可用于降低R/R DLBCL患者的复发风险，延长患者无病生存期（DFS）。

新一代BTKi联合免疫治疗为淋巴瘤患者提供了新的治疗策略

替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗RT患者：德国CLL研究小组的前瞻性、多中心、2期RT1试验的主要终点分析（摘要号：O204）

研究背景

RT主要是指慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者发展为侵袭性淋巴瘤的过程，大多数情况转化为DLBCL或霍奇金淋巴瘤（HL）。接受化疗免疫疗法（CIT）如R-CHOP治疗的RT患者预后极差，总体缓解率（ORR）低于40%，中位OS为6~8个月。靶向治疗虽然可能改善治疗结果，但在此领域进行的前瞻性研究很少。本项研究主要探索了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合新一代BTKi 泽布替尼治疗RT患者的疗效。

主要研究方法

本研究纳入了经组织学确诊为RT且既往接受过不超过一线RT定向治疗的患者。对于获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，将继续维持治疗直至疾病进展或出现不耐受。研究的主要终点是在接受至少3个周期诱导治疗后，根据改进的Lugano分类法计算的总缓解率（ORR），旨在验证零假设（即ORR ≤ 0.40）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS以及至下次治疗时间（TTNT）。

主要研究结果

共有48例患者完成了至少3个周期的治疗，并构成了研究的分析人群。11例患者因退出研究、死亡、疾病进展（PD）或毒性反应而提前终止治疗。中位观察时间为13.9个月。患者中位年龄为67岁。在这些患者中，46例（95.8%）为DLBCL-RT，2例（4.2%）为HL-RT。

在诱导治疗后，共有28例患者获得了一定程度的缓解，ORR为58.3%，其中包括9例（18.8%）CR和19例（39.6%）PR，达到了研究的主要终点（P=0.008）。6例（12.5%）患者出现了SD，11例（22.9%）患者出现了PD，3例患者因PD缺失评估。中位DOR尚未达到，6个月DOR率为70.6%。中位PFS为10个月，12个月PFS率为46.9%。中位OS和中位TTNT均未达到（12个月OS率为74.7%，12个月TTNT率为56.2%）。

在治疗过程中，共报告了606起不良反应（AE），其中173起（28.5%）为≥3级，129起（21.3%）为严重AE。在终止研究治疗的29例患者中，3例因毒性反应，其余因PD和/或开始下一疗程。最常见的AE包括感染和侵袭（17.7%），如Covid-19、肺炎和尿路感染等。

主要研究结论

替雷利珠单抗联合泽布替尼的治疗方案对于RT患者而言，是一种有效且耐受性良好的治疗策略。考虑到RT通常预后不佳，RT1研究中观察到的缓解持久且OS结果令人鼓舞。目前，正在进行转化研究以确定RT患者对检查点抑制治疗反应的预测因素。

CAR-T细胞疗法联合泽布替尼治疗R/R DLBCL的疗效和安全性（摘要号：P4841）

研究背景

尽管CD19 CAR-T细胞疗法治疗DLBCL的CR率可达40%~60%，但仍有约30%~50%的患者面临复发的风险。因此，积极寻求能够增强CAR-T细胞疗法疗效的策略显得尤为重要。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是多种信号通路的关键组成部分，包括调控B细胞增殖、存活和功能的B细胞受体信号通路。这些信号通路与恶性B细胞的存活密切相关，因此成为了B细胞恶性肿瘤和炎症性疾病治疗的潜在靶点。不同类型的BTK抑制剂（BTKi）可通过不同的信号通路调节T细胞和B细胞的功能。已有研究表明，CD19 CAR-T细胞疗法联合伊布替尼治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤的缓解率较高和AE发生率较低，而泽布替尼在这方面的应用尚未见报道。因此，本研究旨在探讨CD19 CAR-T细胞疗法联合泽布替尼治疗R/R DLBCL的有效性和安全性。

主要研究方法

本研究纳入了6例R/R DLBCL患者，其中4例患者曾接受过3线或以上治疗，2例患者在1线化疗后开始接受CAR-T细胞疗法。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受了氟达拉滨（FLU）和环磷酰胺（CTX）的预处理化疗。所有患者在CAR-T细胞输注后1个月开始联合使用泽布替尼。

主要研究结果

在CAR-T细胞输注后1个月，共有50%（3/6）的患者达到CR，50%（3/6）的患者达到PR，ORR为100%。在与泽布替尼联合治疗的6个月内，所有PR患者均达到了CR。在安全性评估中，83%（5/6）的患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS），33.3%（2/6）的患者出现了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未观察到≥3级的严重CRS。66.7%（4/6）的患者出现了2级血液毒性，33.3%（2/6）的患者出现了4级血液毒性。在19.5个月的中位随访期间，所有6例患者均保持CR，DOR为100%，中位DFS和OS尚未达到。所有患者的外周血单核细胞中均能持续检测到CAR-T细胞。然而，CAR-T细胞疗法联合泽布替尼在R/R DLBCL患者的长期OS率方面的表现，仍需进一步随访以确认。

主要研究结论

本研究证实，CD19 CAR-T细胞联合泽布替尼用于R/R DLBCL的治疗和维持治疗疗效显著，且毒性可接受。目前的研究结果显示，泽布替尼治疗有望降低R/R DLBCL患者的复发风险，从而延长患者的DFS，且不会增加AE的发生率。

参考文献

1.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188705.html
2.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186439.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli