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近年来，随着造血干细胞移植（HSCT）技术的进步，移植后长期生存人数得以持续增加，但移植后长期生存者仍面临心血管系统疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病及继发二次肿瘤等长期合并症的风险。长期合并症的发生受多种移植治疗因素的影响，包括预处理用药、移植物抗宿主病（GVHD）防治用药等，也与患者年龄、性别、移植前合并症等相关。在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液系统肿瘤年终盘点”上，中南大学湘雅医院徐雅靖教授以《造血干细胞移植年终盘点》为题开展了精彩的学术盘点。本文特此整理，以飨读者。
教授，医学博士，博士生导师。
擅长血液系统疾病的诊断与治疗及细胞免疫治疗，造血干细胞移植。
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专委会常务委员
中华医学会血液病专业委员会红细胞疾病学组委员
湖南省医学会血液病专业委员会候任主任委员
北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病学组委员
湖南省医师协会血液科医师分会副会长
海峡两岸医药卫生交流协会血液学专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
中国老年医学学会血液移植感染专业委员会副秘书长
湖南省血液肿瘤临床医学研究中心主任、湖南省造血干细胞移植协作组组长。
透视新型预处理方案，探索更为精确的预后评估方案
HSCT是治疗各种血液系统疾病的有效方法。移植前预处理是HSCT的首个步骤，关系到HSCT的成败，而不同的预处理方案各有利弊。
2023年，由我国南方医院团队牵头、发起了一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，旨在比较清髓性白消安联合氟达拉滨（BuFlu）和白消安联合环磷酰胺（BuCy）预处理方案在接受HLA单倍体造血干细胞移植(haplo-HCT)的急性髓系白血病（AML）患者中的安全性和有效性。该研究结果提示，在接受haplo-HCT的AML患者中，与BuCy方案相比，BuFlu方案的治疗相关死亡率和预处理相关毒性较低，但复发率相似。BuFlu方案应该被推荐为AML患者haplo-HCT的替代方案（图1）[1]。另外，我国学者的另一项临床研究发现，在mBuCY方案中加入地西他滨和NAC是安全的，在加速血小板重建和降低复发风险方面具有良好的疗效[2]。
图1 主要研究结果
那么在移植后，如何准确评估、预测患者的治疗效果？慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种克隆性造血干细胞恶性肿瘤，以骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）为特征，表现为外周血单核细胞增多[3]。目前，allo-HSCT仍然是可治愈CMML患者的唯一治疗策略。但是移植后患者的生存情况受到复发、非复发死亡等多种因素的影响。目前，已建立的预后积分模型主要用于预测非移植CMML患者的生存情况，这些模型并不能很好地预测allo-HSCT后CMML患者的结局。2023年，我国学者开展了一项研究，开发一种新的、针对接受allo-HSCT治疗的CMML患者的预后模型，以预测移植后患者的生存情况并做出治疗决定。结预后模型系统经内部验证和外部验证，预测allo-HSCT后CMML患者结局准确性可达75%以上（图2），该模型有助于更好的识别出适合allo-HSCT治疗的CMML患者，从而提供及时的诊疗，以改善allo-HSCT后患者的预后。[3]。
图2 慢性粒单核细胞白血病移植预后模型
突破瓶颈，Allo-HSCT并发症的处理和预后相关问题探讨
尽管在防治移植相关并发症方面取得巨大进展，但移植相关死亡率仍高达20%以上。除外原发病复发，GVHD和感染是目前allo-HSCT后死亡的主要原因。移植后GVHD、造血重建延迟等因素会进一步延缓免疫功能重建，在这期间患者极易发生感染。因此，建立优化的allo-HSCT中并发症防治体系、尤其是GVHD和感染防治体系，对减轻患者经济负担、提高移植后患者长期生存率具有十分重要的理论和实用意义。
一项单臂多中心研究关注了IL-22联合糖皮质激素治疗下急性消化道GVHD的效果。该研究纳入了27名患者，每周注射IL-22（45ug/kg），同时采用全身糖皮质激素治疗。研究结果显示，治疗28天时总有效率可达70%，并且在第56天仍有59%的患者对该疗法存在反应。此外，研究还对治疗后肠道菌群进行了分析，认为对于新诊断的急性消化道GVHD，采用白介素22联合糖皮质激素治疗反应率高，并且可能改善GVHD相关的微生态失调（图3）[4]。
图3 IL-22+皮质类固醇治疗下消化道aGVHD
另一项研究探讨了Vedolizumab在预防急性消化道GVHD方面的效果。Vedolizumab(VDZ)是一种肠道选择性抗a47整合素(integrin)的人源化单克隆抗体，抑制记忆T-淋巴细胞跨越内皮进入胃肠道发炎实质组织的迁移。用于治疗炎症性肠病，以减少炎症和胃肠道损伤，但其在预防GVHD中的作用尚未明确。一项3期临床研究将患者随机分为两组，一组接受VDZ，另一组接受安慰剂联合标准GVHD预防方案。研究主要评估移植后100天内无肠道急性GVHD的生存率，次要指标包括无急性GVHD、无复发生存率和总生存率等。结果显示，在加入VDZ组中，180天内肠道急性GVHD死亡率约为14%，而对照组则是其两倍。因此，该研究得出结论称加入VDZ能有效预防急性消化道GVHD，且安全性良好[5]。
同时，另一研究来自张希教授团队，旨在探讨移植后早期输注间充质干细胞是否能降低重度慢性GVHD发生率。该多中心随机临床实验纳入148名患者，实验组在常规GVHD预防基础上，移植后早期开始输注间充质干细胞。结果显示，加入间充质组的3~4度急性GVHD发生率仅为7%，而对照组为13.5%。两年内慢性GVHD发生率间充质组为15%，对照组为26%，且严重慢性GVHD发生率也明显低于对照组。研究认为在移植后早期单倍体移植时输注4次间充质干细胞可减少GVHD发生，改善总生存率[6]。
胡晓霞教授团队与陈涛教授团队共同研究了芦可替尼在治疗急性GVHD方面的新机制，通过抑制JAK2-STAT1通路，直接改善急性GVHD继发的造血功能障碍[7]。另一项多中心、3期临床研究旨在评估在移植后延长莱特莫韦用药至200天对CMV感染风险的影响。结果显示，延长莱特莫韦用药至200天可显著降低CMV感染率，且两组不良反应相似。研究认为对于移植患者，延长莱特莫韦用药至200天是安全有效的，但用药时长仍需结合患者高危因素来决定[8]。
另外，来自北京儿童医院的临床研究，纳入了270多名接受allo-HSCT的儿童患者，其中36例被诊断为allo-HSCT相关的血栓性微血管病（TA-TMA）。研究发现，EBV感染是TA-TMA患者预后的主要影响因素。34例TA-TMA患者接受了去纤苷治疗，总体应答率为73%。研究结论认为，去纤苷治疗儿童TA-TMA安全有效[9]。
值得关注的是，我国张晓辉教授团队开发了一个用于预测脓毒症患者短期和长期死亡风险的模型。该模型基于多因素分析确定了影响死亡率的独立危险因素，并建立了6个月和14天的预后模型，能够准确评估allo-HSCT后脓毒症患者的死亡风险[10]。
全方位探索，进一步改善allo-HSCT患者的预后
一项来自德国的多中心研究展示了索拉非尼对于FLT2阳性AML患者移植后预后的改善效果。研究分为吉瑞替尼单药组、吉瑞替尼治疗后进行移植组和移植后接受吉瑞替尼维持治疗组。结果显示，吉瑞替尼治疗后进行移植组和移植后维持吉瑞替尼治疗组的总生存率（OS）和事件生存率（EFS）显著优于吉瑞替尼单药组。对于FLT3突变的难治复发急性髓系白血病患者，造血干细胞移植联合吉瑞替尼可显著改善预后，尤其是接受移植后维持吉瑞替尼治疗的患者生存期最佳[11]。
另一项研究来自黄河教授团队，研究了高危急性白血病患者在进行allo-HSCT后早期预防性供者淋巴细胞输注（PRO-DLI）和及时抢先性供者淋巴细胞输注（PRE-DLI）的比较。研究结果显示，两组急慢性GVHD发生率无显著差异，三年OS和无疾病生存率（NRM）也无显著差异。然而，三年复发率和疾病无进展生存率（PFS）在PRO-DLI组明显优于PRE-DLI组。因此，早期预防性DLI可以降低高危急性白血病患者移植后的复发率，并提高生存率，相较于等待观察后再进行及时抢先性DLI[12]。
[1] LING Y, XUAN L, XU N, et al. Busulfan Plus Fludarabine Compared With Busulfan Plus Cyclophosphamide for AML Undergoing HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation: A Multicenter Randomized Phase III Trial [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(29): 4632-42.
[2] TANG Y, ZHANG Z, LIU S, et al. Conditioning therapy with N-acetyl-L-cysteine, decitabine and modified BUCY regimen for myeloid malignancies patients prior to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. Am J Hematol, 2023, 98(6): 881-9.
[3] ZHOU J Y, WANG S, YUAN H L, et al. Impact of a novel prognostic model on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcomes in patients with CMML [J]. Am J Hematol, 2023, 98(9): 1394-406.
[4] PONCE D M, ALOUSI A M, NAKAMURA R, et al. A phase 2 study of interleukin-22 and systemic corticosteroids as initial treatment for acute GVHD of the lower GI tract [J]. Blood, 2023, 141(12): 1389-401.
[5] OS02-02 E.
[6] HUANG R, CHEN T, WANG S, et al. Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant: An Open-Label Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2024, 10(2): 220-6.
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[9] EBMT 2023P632 [J].
[10] WU Y J, LIU H X, ZHU X L, et al. Predicting short-term and long-term mortalities from sepsis in patients who receive allogeneic haematopoietic stem cell transplantation [J]. Br J Haematol, 2023, 202(2): 344-55.
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[12] YANG L, LAI X, YANG T, et al. Prophylactic versus Preemptive modified donor lymphocyte infusion for high-risk acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter retrospective study [J]. Bone Marrow Transplant, 2024, 59(1): 85-92.
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