三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌，标准治疗方案主要包括手术、放射治疗和化疗1。然而，这些治疗无法避免局部和全身复发的高风险。抗体药物偶联物 (ADC)经过三代的发展，已成为一种极其有前景的癌症治疗选择。本文特邀李敏教授就目前TNBC领域有潜力的ADC及联合疗法做简要介绍。
ADC机制
李敏教授：ADC由单克隆抗体（mAb）、细胞毒性化学物质（称为弹头）和连接子三部分组成2。主要作用机制被称为“特洛伊木马”。其中，mAb选择性地向表达靶抗原的细胞传送细胞毒性物质，从而降低靶外毒性风险。此外，部分ADC表现出“旁观者效应”，其释放有效载荷可以穿过透细胞膜作用于邻近细胞，发挥细胞毒性作用。
图1 ADC在TNBC中的作用示意图
戈沙妥珠单抗
戈沙妥珠单抗已获得美国FDA批准用于既往至少接受过两线治疗的转移性TNBC患者(mTNBC)。戈沙妥珠单抗是一种靶向抗滋养层细胞表面抗原2 (Trop-2)的ADC。Trop2 在超过85%的TNBC中过度表达，与许多生物过程，包括细胞自我更新、增殖、侵袭和迁移有关。
在3期ASCENT试验中，468名难治性TNBC患者随机接受戈沙妥珠单抗或医生选择的单药化疗，戈沙妥珠单抗组的中位PFS为5.6个月，化疗组为1.7个月，戈沙妥珠单抗和化疗组的ORR分别为35%和5%，戈沙妥珠单抗组3级或以上的治疗相关不良事件较高，其中骨髓抑制和腹泻更为频繁。没有发生与戈沙妥珠单抗相关的死亡3。
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)
Ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A)是由LIV-1、MMAE和可裂解连接子组成的ADC。LIV-1是一种多重跨膜蛋白，可以作为锌转运蛋白。LIV-1在大多数乳腺癌中中度至高表达，与表皮间质转化 (EMT) 信号传导相关。
一项正在进行的1/2 期临床试验评估SGN-LIV1A 在难治性晚期或转移性乳腺癌患者中的耐受性和疗效，51名TNBC患者入组并接受中位数为3个周期SGN-LIV1A的治疗，3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少和贫血。在二线mTNBC患者中，SGNLVA-001 剂量为 1.25 mg/kg 时的ORR为 28%，且安全性可管理4。
德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是第三代HER2靶向ADC，其毒素为拓扑异构酶I抑制剂DX-8951衍生物 (DXd)。DXd是一种水溶性合成喜树碱类似物，比SN-38和其他喜树碱类似物具有更强的抑制和抗肿瘤活性，且DXd具有较高的膜渗透性，对肿瘤细胞和邻近细胞具有旁观者杀伤作用。德曲妥珠单抗的连接子为马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(MC-Val-Cit)，有助于血浆药物稳定并拓宽治疗窗口。
德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌上取得了亮眼的成绩，且由于其具有旁观者杀伤作用，不仅消除了HER2 +细胞，还消除了周围的HER2-细胞。多项临床试验正在评估其在HER2阴性或HER2低表达转移性乳腺癌中的有效性和安全性。
3期临床DESTINY-Breast04评估了德曲妥珠单抗相比化疗治疗既往经过1线或两线化疗治疗的HER2低表达乳腺癌5，其中494例患者激素受体（HR）表达阳性，63例患者激素HR阴性。在HR阴性队列中，德曲妥珠单抗组与化疗组的ORR分别为 50.0%和16.7%，中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月（HR=0.46），中位OS分别为18.2个月vs 8.3个月（HR=0.48）6。3 级或以上不良事件发生率分别为 52.6% vs 67.4%。德曲妥珠单抗组中12.1% 患者出现间质性肺炎（ILD），大多数为轻度或中度，建议早期检测和糖皮质激素治疗，以减轻ILD严重程度。
ADC联合治疗
李敏教授：ADC耐药性仍然是一个常见问题，耐药机制可能如下：靶抗原表达减少、ADC结合位点突变、替代RTK或PIK3信号传导激活途径或免疫反应的触发因素。因此陆续有研究探索了 ADC 与其他疗法的联合，包括免疫疗法、化疗和靶向治疗，以期实现协同效应并拓宽治疗窗（如图2）。
图2 ADC 与其他药物联合治疗 TNBC
ADC联合化疗
李敏教授：德曲妥珠单抗联合化疗或德瓦鲁单抗治疗*HER2低表达TNBC患者的1b 期DESTINY-Breast08正在进行7，8。然而SYD985（HER2 ADC）联合化疗治疗转移性乳腺癌的1期研究已被撤回9，戈沙妥珠单抗联合卡铂治疗TNBC的2期研究已被取消，但戈沙妥珠单抗与化学免疫疗法联合治疗TNBC的一项1b/2期研究正在进行，预计将于2024年10月完成，可能为戈沙妥珠单抗与化学免疫疗法的联合应用提供指导。
ADC联合免疫疗法
李敏教授：与非TNBC细胞相比，TNBC细胞具有更高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-L1表达10。部分研究正在探索帕博利珠单抗联合ADC治疗TNBC的疗效。
一项评估帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗新辅助治疗局部晚期乳腺癌患者的2期临床正在进行，预计2025年10月揭盲。另一项2期研究评估帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗治疗PD-L1阴性的晚期TNBC，联合治疗组的中位PFS为8.5个月，戈沙妥珠单抗单药治疗组的中位PFS为5.5个月。另一项3期研究探索帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗对比帕博利珠单抗单药或其它医生选择的疗法治疗不能手术的局部晚期或转移性TNBC患者，试验预计将于2027年2月完成。
Ladiratuzumab Vedotin联合帕博利珠单抗治疗不能手术的局部晚期或转移性TNBC患者的1b/2期研究结果显示出令人鼓舞的临床活性，入组的26名患者ORR为54%11。
ADC和PARP抑制剂的联合疗法
李敏教授：一项 1b/2 期研究评估了卢卡帕利与戈沙妥珠单抗联合治疗晚期/转移性实体恶性肿瘤（同源修复基因突变的TNBC、尿路上皮癌、卵巢癌）患者。初步结果显示，6名入组的患者中，两名患有mTNBC，两名患有卵巢癌，一名患有子宫内膜癌，一名患有尿路上皮癌，所有患者既往均接受过4线治疗，其中3名患者接受过PARP抑制剂治疗，所有患者均显示疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）,本试验为后续ADC与PARP抑制剂联合应用提供良好的基础12。
ADC联合CDK4/6抑制剂
李敏教授：曲拉西利是一种小分子CDK4/6抑制剂，当与细胞毒性化疗同时使用时，可保护造血干细胞、祖细胞和免疫细胞免受化疗诱导的损伤。
曲拉西利联合戈沙妥珠单抗治疗既往接受过不少于1次治疗的晚期或转移性TNBC患者的2期研究展示了18名患者的初步数据，表明联合疗法相比于戈沙妥珠单抗单药治疗减少了50%以上不良事件13。
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* 德曲妥珠单抗联合化疗或德瓦鲁单抗的适应症尚未在中国获批，阿斯利康不推荐任何未获批产品/适应症的使用.
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