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第一期问题解答与直播回放——EGFR突变阳性晚期NSCLC免疫治疗:从KEYNOTE-789谈起

02月28日
作者:蒋雅乐 中国医学科学院肿瘤医院GCP中心
来源:研值圈

2024年2月26日晚7:30,“2023年肿瘤十大‘未’成功临床试验多领域研讨”首期活动圆满结束,“研值Hub”视频号、“肿瘤医生”APP、“NCCGCP1962”视频号三大平台同步直播,累计播放量15891次。 

会议要点

研究:KEYNOTE-789
药物:以帕博利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1抑制剂
适应证:非小细胞肺癌(进展期+EGFR突变阳性+TKI耐药后)
 
回顾了免疫治疗在晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中的探索历程,探讨了:
1. 如何从临床需求出发,设计出真正指导临床实践、为患者谋求获益的临床研究?
2.  临床研究的设计和执行如何在稳健和突破之间权衡?
3. 免疫治疗在EGFR突变人群中的现状与未来

直播间问题解答

(解答内容仅代表嘉宾个人观点,欢迎提出自己的看法)
 
Q:目前临床上EGFR突变人群是什么样的治疗策略?

卓明磊教授:EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者在东亚地区比例较高,存在较大临床需求。临床指南主张在这部分人群TKI耐药后再次进行活检,根据基因检测结果指导治疗。目前对于耐药机制有一部分认知,例如c-MET扩增、C797S突变、旁路激活、组织学类型转化等。因此对于三代TKI耐药后的人群,临床上采取的是基于分子特征的个性化治疗。但是存在可靶向耐药机制的这部分人群整体占据不足50%,仍有大量的患者缺乏有效的治疗。这种情况下以含铂化疗为基础、联合靶向和/或免疫的治疗方案就成为了重要选择。
 
Q:KEYNOTE-789的PFS和OS这两个终点,单看P值都小于0.05,为什么还是统计学上不显著?
 
廖珊妹博士:在这些研究中,KEYNOTE-789是唯一一个设置了两个主要终点的研究,可以称之“ambitious”。将单边0.025的α平均分配给两个终点,HR的预设值也是充满信心的,因此虽然两个终点的P值小于0.05,但基于它的统计学假设,都是没有能够达到显著差异的。“马后炮”来说,如果这个研究设计成序贯的检验可能更保险,至少保证PFS这个主要终点能够达到。当然我们也看到Hazard Ratio(HR)是很接近1的,即使统计学显著,试验组的临床价值可能也是有限的。另一方面,后线治疗对OS不可避免会产生影响,包括允许交叉的设计等也会影响到对最终结果的解读。KEYNOTE-789采用双终点的设计可能与监管的要求有关,也是基于他们对OS有较大信心的前提。
 
Q:从申办方的角度,是否采用多终点设计是如何决策的?

周辉博士:整体而言终点的选取主要依据监管的要求,例如肿瘤的后线治疗往往以OS为主要终点。对于共同终点的设计确实需要有更多的考量,是使用PFS获得更稳健的结果,还是使用OS追求更确证的获益?更多时候是case by case,结合具体情况决定。
 
Q:KEYNOTE-789、ORIENT-31等研究的结果是否影响临床决策?


卓明磊教授:不同临床研究的横向对比需要非常谨慎。阳性的结果相对于阴性的结果往往是更容易被接受的,尽管K药联合组的PFS接近显著错失主要终点,临床上仍然更倾向于优先选择阳性的、获批适应证的结果。即使是抛开经济等因素的影响,从KEYNOTE-789的结果来看,PFS实际获益只有0.1个月,可以说是不达成临床获益的,这个数据恐怕不足以说服临床医生。类似的故事发生在西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的研究,虽然统计学上是阳性结果,其实OS数值上获益只有约1个月,在临床上并没有被认可。
 
Q:ORIENT-31是首个证实了免疫联合治疗给EGFR-TKI治疗后获益的前瞻性研究,可否分享下这个研究设计的初衷?

周辉博士:这个研究也是受到IMpower150的启发,通过回顾性分析看到了免疫治疗的疗效,我们希望进一步设计一个前瞻性的研究,以期重复出阳性结果。对照组采用的是含铂化疗的标准方案,试验组分别设置了四药和三药,既探索了免疫治疗的作用,也保留了抗血管生成治疗。中国作为EGFR突变的主要人群,我们也希望可以在这个领域贡献中国的数据和力量。
 
Q:三臂的试验设计对研究结果有什么影响吗?有何优劣?

周辉博士:在ORIENT-31研究中,A对比C、B对比C、A对比B的检验都是预设的并且与监管达成一致的。因此通过这样的设计,疗效上的获益,结合良好的安全性数据、生活质量的提升,整体给出了一个较为确切的答案。
 
廖珊妹博士:
三臂设计中往往先检验相对来说更保险的“王炸”组,再检验中间组,I类错误可以实现有效的传递,因此统计学上的损耗是有限的。不过样本量的上升是不可避免的一个问题。ORIENT-31的设计体现了A和B组之间的差异的信心,是一个大胆巧妙的方案。
 
Q:ORIENT-31的结果会对临床选择产生什么样的影响?

卓明磊教授:单从数据上看,超豪华方案疗效优于单药,也优于双药。在患者体力允许的情况下四药可能是最好的选择。但实际情况中我们需要考虑“性价比”:四药的“成本”(经济+体力)换取PFS的延长是否值得?我可能更倾向于序贯路线,比如先化疗+靶向,后免疫,或者反之。OS上与四药联合是否存在区别也尚未可知。
 
李宁教授:
选择序贯还是联合最终是由潜在的科学机理决定的。不同用药方式OS是否有区别?带来的临床获益是否不同?这些问题很值得也很适合临床医生关注。如何更好地应用好药,医生们可以通过上市后研究或者研究者发起的研究(IIT)去探讨。
 
 
Q:请用一句话总结从本次所讨论的“失败”研究中的启示。

卓明磊教授:尽管KEYNOTE-789没有达到主要终点,仍然给我们带来了很多启示。EGFR突变人群本身存在较大的异质性,例如携带多种突变从而造成免疫微环境的差异。因此我们需要寻找哪些人群能够从免疫治疗中获益,尤其是长期的获益。从这个角度讲,KEYNOTE-789研究并不完全是“失败”的,带给了我们很多有用的信息。
 
廖珊妹博士:
正是因为有KEYNOTE-789的勇敢设计,启发了后续有更大信心的研究的开展。我们应该要认真对待每一个研究的数据,不论样本量大或是小,同道之间相互铺路,共同为抗肿瘤研究的漫漫长路铺垫和积累。
 
周辉博士:
双终点的设计是双刃剑。感谢KEYNOTE系列“有钱任性”的研究,丰富了全球Ⅲ期临床试验的研究数据库,给后来者提供参考,开拓眼界。希望中国将来也能够承担起这样的角色。
 

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直播回放
 
【第一期】EGFR突变阳性晚期NSCLC免疫治疗:从KEYNOTE-789谈起 | 2023年肿瘤十大“未”成功临床试验多领域研讨

责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

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