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泽布替尼获FDA批准用于治疗R/R FL——ROSEWOOD关键临床研究重磅解读

02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间 2024 年 3 月 7 日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网宣布，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂百悦泽^®（泽布替尼）获得批准，联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。此次批准是基于意大利博洛尼亚大学的Pier Luigi Zinzani教授牵头开展的II期随机临床研究（ROSEWOOD研究），其结果于于2023年11月发表在国际顶级期刊Journal of Clinical Oncology（缩写JCO，2022年影响因子50.717）上。【肿瘤资讯】详细梳理ROSEWOOD研究细节与结果，以飨读者！

新一代BTKi泽布替尼在FL治疗具有潜在优势作用机制

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，占所有NHL病例的22%^[1]。该病进展缓慢，但绝大多数患者最终进展为R/R FL。近年来，得益于新型靶向药物的出现，FL患者的预后得到明显改善。

BTK是B细胞受体信号通路中的一种必需激酶，并且参与趋化因子受体，Toll样受体和Fc受体等信号通路，对B细胞的存活、增殖、成熟、分化、凋亡，以及血管新生、抗原表达、细胞因子合成等至关重要^[2]。伊布替尼作为首个上市的BTKi，单药治疗FL表现出有限的治疗活性^[3]。而在II期研究中，伊布替尼联合利妥昔单抗与伊布替尼单药疗效相当^[4]。联合用药不仅未显示出疗效优势，还导致患者的不良反应增加。

泽布替尼是新一代BTKi，其特点是具有良好的BTK占有率和药代动力学特征，包括高于50%抑制浓度的恒定暴露覆盖率，对BTK靶点形成完全持久而精准的抑制作用。在FL中，T细胞标志物IL-2可诱导酪氨酸激酶（ITK）的表达与良好的预后、更长的生存期有关。由于脱靶效应，一代BTKi会抑制ITK的表达，相比之下，新一代BTKi泽布替尼则相对保留了ITK，这就为更好的疗效奠定了基础^[5]。

泽布替尼+奥妥珠单抗方案为R/R FL患者带来显著临床获益

由意大利博洛尼亚大学Pier Luigi Zinzani教授牵头一项II期ROSEWOOD研究对比了泽布替尼+奥妥珠单抗联合方案（ZO）与奥妥珠单抗（O）单药在R/R FL患者中的疗效和安全性^[6]。主要终点是由独立中央审查（ICR）得出的总缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。2017年11月至2021年6月，研究纳入217例患者，按照2：1的比例，患者被随机分配至ZO组（n = 145）和O组（n = 72）分别接受治疗。

患者基线特征

患者的中位年龄为64岁。114/217（53%）例患者FLIPI评分较高，179（83%）例Ann-Arbor III-IV期，35（16%）例存在大肿块（≥7cm），78（36%）例患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。根据FL研究组标准，123（57%）例患者具有高肿瘤负荷。

中位既往治疗线数为3，59（27%）例患者既往治疗>3线。分别有114（53%）例和76（35%）例患者对利妥昔单抗或最近一线治疗难治；80（37%）例患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。214（99%）例患者既往接受过≥1次免疫化疗。两组之间既往抗肿瘤药物暴露相似，最常见的是利妥昔单抗（217例，100%）、环磷酰胺（204例，94%）和蒽环类药物（175例，81%），其次为苯达莫司汀（119例，55%）、任何PI3K抑制剂（43例，20%）和来那度胺（21例，10%）；45例（21%）患者既往接受过干细胞移植（包括4例异基因）。ZO组7例患者和O组5例患者既往接受过奥妥珠单抗治疗。

ORR和CR率

研究在主要分析时达到主要终点。ZO组ICR评估的ORR显著高于O组（69% vs 46%，P=0.001）。ZO组ICR评估的CR率(39%)也高于O组（19%）。至首次缓解的中位时间均为2.8个月。ZO组仅2例缓解者在>12个月治疗后获得缓解。

亚组分析

在预先规定的亚组中，ZO相对于O的ORR优势相似。在多变量逻辑回归分析中，ICR评估的ORR的独立预测因素包括最近一线治疗完成后12个月内PD（否vs是；比值比4.7；P<0.001）和治疗组（ZO v O；比值比2.7；P=0.002)。

图片1.png 图1 亚组分析森林图

DOR、DOCR、PFS、TTNT和OS

中位随访时间20.2个月。ZO组未达到ICR评估的中位DOR，O组为14.0个月。ZO治疗组中观察到持续的缓解，69%的患者DOR达到18个月。ZO组未达到ICR评估的中位CR持续时间（DOCR），O组为26.5个月；ZO的估计18个月DOCR率为87%。

ZO组ICR评估的中位PFS显著长于O组（28.0个月 vs 10.4个月，HR=0.50，P<0.001）。ZO的中位PFS长于末次全身治疗方案的中位PFS（28.0 vs.12.1个月），而O组的中位PFS与末次全身治疗方案的中位PFS相似（10.4个月vs 11.5个月）。ZO组无法估计至下次治疗时间（TTNT），O组为12.2个月。ZO组（77%）的24个月估计OS率在数值上高于O组（71%）。

图片1(1).png 图2 DOR、DOCR、PFS、TTNT和OS

安全性

ZO组135（94%）例患者和O组64（90%）例患者发生≥1例次TEAE。ZO组发生率更高（差异> 5%）的任何级别非血液学TEAE包括便秘（13% v 7%）、瘀点（7% v 0%）和带状疱疹感染（6% v 0%）；相比之下，O组发热（11% v 20%）和输液反应（3% v 10%）的发生率更高。总体而言，63%的ZO组和48%的O组患者报告了≥3级TEAE；ZO组≥3级血小板减少（15% v 7%）、感染性肺炎（10% v 4%）、腹泻（3% v 1%）和呼吸困难（2% v 0%）的发生率高于O组患者；两组≥3级中性粒细胞减少（24% v 23%）和贫血（5% v 6%）的发生率相当。

总结

ROSEWOOD研究是BTK抑制剂联合奥妥珠单抗治疗FL具有临床意义疗效的首次报告，证实了新一代BTKi泽布替尼与新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗联合治疗对R/R FL患者的持久疗效和优异安全性。在既往治疗≥2线的R/R FL患者中，ZO联合治疗不仅达到了其主要终点，即ORR优于O，而且表现出有意义的长期疗效获益和可控的安全性特征，为R/R FL患者提供了潜在的联合治疗方案。

参考文献

1. https://www.lls.org/lymphoma/non-hodgkin-lymphoma/nhl-subtypes/treatment-indolent-nhl-subtypes
2. Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17（1）:57.
3. Gopal AK, Schuster SJ, Fowler NH, et al: Ibrutinib as treatment for patients with relapsed/refractory follicular lymphoma: Results from the open-label, multicenter, phase II DAWN study. J Clin Oncol 36:2405-2412, 2018.
4. stenstad B, Pirosa MC, Schär S, et al: SAKK 35/14 Randomized trial of rituximab with or without ibrutinib for untreated patients with advanced follicular lymphoma in need of therapy. Hematol Oncol 41:117-119, 2023.
5. Phillips T, Chan H, Tam CS, et al: Zanubrutinib monotherapy in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv 6:3472-3479, 2022.
6. Zinzani P L, Mayer J, Flowers C R, et al. ROSEWOOD: a phase II randomized study of zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（33）: 5107-5117.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli