随着免疫检查点抑制剂的迅速发展，癌症治疗效果得到了质的飞跃。在晚期胃癌治疗领域，免疫治疗的加入突破了多年以来传统化疗生存期不足1年的治疗瓶颈，并且不断涌现的新的免疫联合治疗策略，为晚期胃癌患者带来了更多的惊喜。【肿瘤资讯】特别邀请到内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科的刘彩霞教授，就晚期胃癌免疫治疗的最新进展以及未来探索进行分享。
本期特邀专家—刘彩霞 教授
内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科负责人/副主任
内蒙古医师协会肿瘤内科医师分会（第二届）会长
内蒙古自治区医学会肿瘤内科学分会（第三届）副主任委员
内蒙古抗癌协会化疗、消化道肿瘤专业委员会副主任委员
内蒙古抗癌协会抗肿瘤治疗不良反应管理专业委员会（第一届）副主任委员
内蒙古抗癌协会第四届理事会常务理事
内蒙古抗癌协会肺癌专业委员会第二届委员会常务委员
内蒙古乳腺疾病防治学会常务理事
中华医学会《药物不良反应杂志》第五届青年编委
中国老年保健协会胃肠肿瘤专业委员会常务委员
中国老年医学会肿瘤分会第二届委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国医药教育协会 乳腺疾病专业委员会
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会（第二届）委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会常务委员
北京医学奖励基金会肺癌青年医学专家委员会 委员
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤分委会委员
晚期胃癌免疫治疗两大热点方向——免疫联合化疗与靶免联合治疗
刘彩霞教授：在免疫治疗问世之前，传统的癌症治疗主要聚焦于肿瘤本身而非免疫系统，往往伴随难以耐受的毒副作用以及广泛耐药的问题。随着免疫检查点抑制剂的问世，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，尤其是以前被认为不可治愈的部分晚期癌症患者，也可以实现长期缓解和长期生存。
随着临床试验的广泛开展，多种免疫检查点抑制剂在胃癌中亦得到了令人满意的结果，突破了多年以来传统化疗生存期不足1年的治疗瓶颈，为晚期胃癌治疗带来了新的思路与新的曙光。尽管如此，相关临床研究结果显示，单药免疫检查点抑制剂的应答率仅为15%左右，为进一步扩大ICB获益人群，基于肿瘤中复杂的免疫抑制微环境，将ICB与具有不同作用机制的治疗方案组合，以重新启动停滞的免疫癌症循环，逐渐成为临床试验及未来研究的热点。
目前主要有以下两大研究方向：
一是免疫联合化疗方向。在过去数十年中，中晚期胃癌的治疗大多以铂类、氟尿嘧啶及紫杉类的化疗为主，但单纯化疗的疗效极为有限，胃癌患者的生存期难以突破1年时间。2021年CheckMate-649研究阳性结果的横空出世，打破了长久以来单纯化疗的治疗瓶颈，证实了免疫联合化疗可显著延长胃癌患者的生存期，在最少36个月的随访中，免疫联合化疗在PD-L1 CPS≥5的患者和所有随机患者中的总生存（OS）和无进展生存（PFS）均优于单纯化疗，在全人群中，联合治疗组的中位OS达到13.8个月，较化疗组（11.6个月）延长2.2个月[1]。在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，CheckMate-649研究更新了中国亚组的3年随访数据，与全球研究结果一致，在中国全人群中，联合治疗组的OS达到14.3个月，较化疗组（10.3个月）延长4个月。
无独有偶，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上也公布了ORIENT-16研究的结果，该研究是专为晚期胃癌／胃食管交界处腺癌患者设计的大型多中心、双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估免疫联合化疗对比单纯化疗用于一线治疗晚期胃／胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。研究结果表明[2]，免疫联合化疗能够为晚期胃癌患者带来OS的显著延长，在全人群中，OS从12.3个月延长到15.2个月，在PD-L1 CPS≥5的人群中，OS从12.9个月延长到18.4个月，再次突破1年的生存期限。
如今，基于RATIONALE-305研究结果表明，在PD-L1 TAP score ≥5% 的患者中，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗显著延长患者的OS（17.2个月 vs 12.6个月）和PFS （7.2个月 vs 5.9个月）。另一方面，接受免疫联合化疗的患者具有更好的健康相关生命质量HRQoL（Health related quality of life）评分，以及更大程度的降低疲劳、疼痛不适、吞咽困难和上消化道症状[3]，基于这项具有高级别循证医学依据且含高达50% 中国人群胃癌患者数据的全球多中心、双盲Ⅲ期临床试验，替雷利珠单抗联合化疗亦被《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2023年版）》纳入了胃癌晚期一线PD-L1 TAP≥5%的Ⅰ级1A类证据推荐[4]。这些研究进展使得免疫联合化疗成为了晚期胃癌的标准治疗方案。
二是免疫联合靶向治疗方向。2012年，研究者首次描述了胃癌的分子特征，约40%的肿瘤在一些癌症相关基因中存在扩增，包括编码受体酪氨酸激酶的基因（如EGFR，HER2，ERBB3，FGFR2，JAK2和MET），KRAS或NRAS，细胞周期相关基因和VEGFA基因。基于这些已知的分子特征，近10年来开发的大多数胃癌II期和III期临床试验主要为靶向这些基因突变的疗法[5-6]。
基于目前的循证医学证据，当前免疫联合靶向治疗主要分为两个研究方向，分别是免疫联合抗HER2治疗和免疫联合抗血管生成治疗。对于HER2阳性晚期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗是推荐的一线治疗方案。Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811研究结果表明[7]，局晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管癌结合部癌接受免疫+化疗+曲妥珠单抗的客观有效率（ORR）高于曲妥珠单抗+化疗，提高幅度可达22.5%。对于免疫联合抗血管生成治疗，在免疫细胞接受抗原刺激活化后，影响免疫细胞运输、迁移和浸润到肿瘤微环境中的任何缺陷都可能使抗癌免疫失效。血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成以及抗癌免疫的多个方面起着重要作用[8]。它减少了细胞毒性T细胞的运输和外渗，促进了T-reg细胞浸润到肿瘤床中[9]，并增强了PD-1和其他抑制性检查点的表达[10]。一项单臂I/II期临床研究UMIN-CTR（UMIN 000025947）旨在评估免疫联合化疗及抗血管生成治疗的安全性及有效性，结果显示，总体缓解率为37.2%，6个月PFS率为46.5%，总中位生存期为13.1个月，其中，CPS ≥ 1的患者为13.8个月，CPS < 1的患者为8.0个月，表明免疫联合化疗及抗血管生成治疗能给予PD-L1（CPS≥1）患者群体带来更好的生存获益[11]。另外一项开放标签、单臂的II期试验（EPOC1706研究），旨在评估免疫联合抗血管生成在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。研究提示免疫联合抗血管生成在晚期胃癌的一线或二线治疗中疗效不错，总人群ORR约为69%，且在PD-L1高表达人群中应答更好，PD-L1阳性评分CPS≥10、CPS≥1和CPS＜1的患者，ORR分别为100％、84％和40％。高TMB（TMB>10）的患者比低TMB的患者的ORR更高，分别为82％和60％[12]。
如今在晚期胃癌领域，免疫联合治疗正如火如荼地开展，相信在未来一定会有更多的研究数据呈现，为晚期胃癌患者的治疗带来更多惊喜。
创新设计更契合中国国情，替雷利珠单抗备受CSCO指南推崇
刘彩霞教授：在2023版CSCO胃癌诊疗指南中对晚期胃癌一线治疗推荐进行了调整[4]，新增了国产免疫检查点抑制剂，并予以重磅推荐。其主要基于国产原研药物替雷利珠单抗本身的优秀品质以及RATIONALE-305研究令人振奋的研究数据。具体而言有以下3个方面的考量：
一是替雷利珠单抗是结构优异的国产原研药物。众所周知，人的IgG抗体包括：1gG1、1gG2、1gG3、1gG4四个亚型。IgG1与FcγR 亲和力最高，其次分别是1gG3、IgG2和1gG4。对于靶点在免疫细胞上的抗肿瘤IgG抗体亚型选择较复杂，需要考虑到免疫细胞的类型（效应细胞、抑制细胞）以及靶向受体的功能（免疫抑制性受体、免疫刺激性受体）。靶点主要表达于免疫效应细胞的抑制型受体时，应尽量选择FcγRs亲和力最弱的IgG4，靶向其他免疫抑制型细胞应尽量选择IgG1，是因为IgG1可通过ADCC/ADCP机制将肿瘤微环境中的免疫抑制型细胞清除，从而更好的杀伤肿瘤，而选择IgG4的原理则与之相反。替雷利珠单抗在经过Fc段改造之后，拥有更好的潜在抗肿瘤效果。传统的PD-1抑制剂囿于结构原因，在治疗过程中会吸引巨噬细胞FcγR与PD-1单抗Fc段结合，激活巨噬细ADCP效应，导致本该吞噬敌人的巨噬细胞误伤了友军T细胞，从而削弱了抗肿瘤效果，同时还会引发相关副作用。替雷利珠单抗经过结构优化，避免了上述过程的发生，在强化疗效的同时，也避免了由此引发的不良反应。
二是RATIONALE-305研究更贴近临床实践和中国国情。CSCO指南制定的原则一直是贴近临床实践与我国国情，同时强调高级别循证医学证据。换言之，在实际诊疗中我们不仅要考虑数据来源，还要考虑经济性与药物可及性。 而RATIONALE-305研究正是这样一项高级别循证依据且含有大量中国人群数据的研究，纳入的受试者中约50%为中国人群[3]，因此其显示出的生存优势更能被CSCO胃癌专委会所认可。
三是长拖尾效应予以晚期胃癌患者生存曙光。替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在OS延长方面十分显著。在PD-L1 TAP score ≥5% 的患者中，替雷利珠单抗联合化疗组的OS从12.6个月延长到17.2个月[3]。重要的是，联合治疗组的长拖尾效应，在使用24个月时仍有40%左右的患者显示生存进入平台期，这一点也是其能在本次CSCO指南更新中被纳入的原因之一。
拓展应用边界探索更优生存，兼顾疗效与安全性惠及更多胃癌患者
刘彩霞教授：当前在胃癌治疗领域，替雷利珠单抗是备受关注的国产PD-1单抗。以替雷利珠单抗为例，国产PD-1单抗在胃癌治疗领域的未来探索有以下方向：
一是拓展晚期胃癌一线治疗应用边界。当前对于特定的晚期胃癌人群，免疫联合化疗已成为标准的一线治疗方案。未来，国产PD-1单抗还将继续进行更多联合治疗方案的探索，例如：双免联合、免疫联合抗血管生成治疗等，以期能够让更多的晚期胃癌患者得到获益，从而进一步拓展免疫治疗在晚期胃癌一线治疗的适应症。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。
二是治疗线数前移。围术期的免疫治疗是当前研究的热点，围术期治疗的主要目的在于缩小瘤体，扩大手术人群，以及减少手术损伤。在RATIONALE-305研究中，治疗组相较于对照组有显著的生存优势，只是由于本研究的ORR评估包含具有靶病灶和非靶病灶的患者，所以ORR提升幅度并不特别明显。如果将其应用到围术期治疗，联合的药物可进一步优化选择。
三是确认最佳治疗周期。目前免疫治疗在不同瘤种的临床研究中维持治疗的时长有所不同，大多维持1～2年。而针对在RATIONALE-305研究中显示出拖尾效应的患者，仍需探索是否可以缩短治疗周期，或者是否有必要进一步延长治疗周期。
四是明确免疫治疗进展后的后续治疗方案。虽然RAIONALE-305研究显示TAP≥5%的患者中约40%的患者显示出拖尾效应[3]，但大部分的患者仍然会在免疫治疗后进展。过去在化疗过程中常通过无进展间期来界定治疗是否耐药，并决定后续是否重复应用同类药物治疗，而免疫治疗中尚无相关概念。对免疫治疗耐药我们还知之甚少，亟需探索。
五是优势人群的筛选。虽然微卫星状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、EB病毒感染等与胃癌免疫治疗的疗效表现出一定的相关性，但上述生物标志物亦存在一定争议，不能覆盖所有患者。因此对于不同标志物的联合分析及新兴生物标志物也是未来探索的方向之一。由于该领域正在转向联合治疗，因此需要为每种联合策略开发有效的生物标志物，以识别响应患者。另外，RATIONALE-305研究中，采用TAP评分来划分PD-L1表达状态，TAP评分是通过视觉图像（细胞面积法）评估 PD-L1 染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积占所有肿瘤面积（肿瘤细胞和相关基质）的百分比，其实际临床意义与 CPS 评分对标，TAP 评分相比 CPS 评分是通过图像进行面积进行评估，因而其评估过程省时高效，但是 CPS 评分和 TAP 评分两者结果一致性的问题以及相应的换算标准仍待进一步研究。
六是免疫治疗与其他联合治疗的序贯顺序。为了提高免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率，目前开发了多种免疫联合化疗的临床研究，在治疗的反应率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都能观察到临床获益。但是，几乎很少有随机数据比较同步或序贯方案给予免疫治疗和化疗的不同疗效。
七是不同免疫检查点抑制剂与化疗药物的排列组合：化疗对免疫系统的影响也受诸多因素的影响。不同种甚至不同剂量的化疗有不同的作用，蒽环类、环磷酰胺等可以招募肿瘤特异性Th1细胞以及产生细胞毒性T细胞反应。从肿瘤自身出发，驱动基因突变和野生型肿瘤、TMB高和低的肿瘤可能都有不同的效应。值得进一步深入研究。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来，从而可以克服多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。
八是个体化精准治疗。免疫检查点单药应答率较低，表明在癌症的发生发展中，单个基因或单个信号通路的阻断并不能完全遏制肿瘤的进展，癌症的发生发展以及肿瘤免疫逃逸是涉及到多步骤多基因的复杂动态变化过程，仍需进一步探索肿瘤与免疫应答的复杂反应机制。除此之外，当前，肿瘤基因组学仍处在迅猛发展之中。随着单细胞测序样本的累积，大规模整合患者数据并对其肿瘤微环境分型成为可能，有望帮助揭示新的精准免疫治疗方案。同时，空间组学、单细胞多组学、以及结合CRISPR功能干扰的单细胞测序技术在逐渐普及，这些将进一步丰富我们对肿瘤微环境组成与功能机制的理解。通过对以上的了解，医生可以更好地了解肿瘤的特点，从而选择最有效的个体化治疗方案，提高治疗的针对性和效果。
对于未来发展方向，目前替雷利珠单抗联合化疗已经过我国药品监督管理局批准用于晚期胃癌一线治疗。未来，希望该适应症能够尽快纳入医保报销范围，更好地惠及广大胃癌患者。此外，我们仍然需要研发更多的治疗药物，为患者提供多元化的选择，以进一步延长生存。但在考虑疗效的同时，也要关注药物的安全性，希望可以在疗效与安全性之间找到很好的契合点，使得患者在治疗过程中能够得到舒适化的医疗，同时也能更好地改善生活质量。
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