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【超凡联盟】蔡旭伟教授：放疗联合免疫治疗在早/晚期NSCLC治疗中的应用和前景

03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫联合放疗模式将放疗的精确性和免疫治疗的系统性特点相结合，可协同发挥更强的抗肿瘤作用。近年来多项研究展现出免疫联合放疗在改善肺癌患者疗效和延长生存方面的潜力，不同形式的免疫联合放疗策略是肺癌治疗中非常值得关注的研究领域。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院蔡旭伟教授分享放疗、免疫治疗在肺癌中的管理经验和最新研究进展。

本期特邀专家—蔡旭伟教授

蔡旭伟

主任医师博士生导师
上海市胸科医院放疗科副主任

复旦大学肿瘤学博士

美国密歇根大学博士后工作2年

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青委副主委

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员

CSCO肿瘤放射治疗专家委员会常委

中国抗癌协会放射防护专业委员会常委

中国初级卫生保健基金会肿瘤放疗专业委员会副主委

中国人体健康科技促进会立体定向外科治疗专委会副主委

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

中国抗癌协会放疗专委会肺癌学组副组长

中国抗癌协会肺癌专委会放疗学组委员兼秘书

中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）副主委

上海市医师协会肿瘤放疗科医师分会副会长

上海市呼吸病研究所肺癌放射治疗研究室副主任

主持国家自然科学基金3项，上海市卫生局课题1项，上海交通大学及上海市人才计划各一项，上海申康中心临床科技创新项目一项等。发表SCI论著五十余篇。

放疗是重要的局部治疗手段

在我国肺癌患者治疗中的地位将进一步提升

蔡旭伟教授：非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段包括手术、放疗和药物治疗。其中，手术和放疗是局部治疗手段，药物治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，属于全身系统治疗手段。不同分期肺癌患者采用的治疗手段各不相同。早期患者通常采用局部治疗手段可达到根治目的，局部晚期患者需要进行局部治疗联合全身治疗的多学科综合治疗。由于已发生远处脏器转移，晚期肺癌患者的治疗以药物治疗为主。靶向治疗显著提高了驱动基因突变阳性NSCLC患者的生存期。化疗联合免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者一线治疗方案。一线治疗失败后，可能需要根据耐药突变情况调整治疗方案。对于出现局部病灶进展的晚期肺癌患者，可通过联合局部治疗手段例如放疗或介入治疗，进一步控制症状或疾病进展。

在西方国家，放疗在肺癌的治疗过程中发挥着重要作用，约60%~70%的肺癌患者在不同疾病阶段均可能接受放射治疗。然而我国肺癌患者接受放疗的占比相对较低，尤其在发展较慢的地区。随着放疗设备的国产化和从业人员培训等完善和发展，放疗在我国肺癌治疗中将发挥越来越重要的作用，治疗地位将进一步提升。

放疗有机结合其他手段

在早期至晚期肺癌患者中发挥关键治疗作用

蔡旭伟教授：如果I期NSCLC患者能耐受手术，根治性手术切除是首选的标准治疗方案。对于伴有其他内科疾病、有心肺功能问题以及无法耐受手术的老年患者，立体定向放疗是标准治疗手段。这种放疗在控制肿瘤方面效果显著，为无法手术的患者提供了有效的治疗选择。目前，国内外正在开展一些前瞻性III期随机对照临床研究，以期比较可手术早期NSCLC患者接受手术与立体定向放疗的疗效。相信在不久的将来，早期NSCLC患者的治疗选择将有更多选择、更加多样化。无论是可接受手术患者，还是不适合手术的I期患者，临床上主要有两种治疗策略：一是进行根治性手术切除，二是选择立体定向放疗。根据患者具体情况制定最合适的治疗方案，将使得早期肺癌的治疗更加个体化。局部晚期患者的治疗需要将局部治疗与和全身药物治疗。如果患者能够接受手术，通常需要进行术前诱导治疗和术后辅助治疗。无法手术患者的标准方案是同步放化疗后进行免疫巩固治疗，但对于驱动基因阳性患者是否需要进行巩固免疫治疗仍有待探讨。

除了淋巴结转移外，晚期NSCLC一般已经出现远处脏器转移，已发展为全身性系统疾病。因此以药物治疗为主。靶向药物治疗是驱动基因突变阳性患者的有效治疗策略，东亚人群中靶向治疗的中位生存期通常可以超过30个月，这使得原本处于晚期的患者能够转变为长期生存的状态，从而实现肺癌的慢性化管理。我们通常将晚期NSCLC分为两大类：多发转移和寡转移，分类标准一般以转移病灶的数量为界限，超过5个转移病灶通常被定义为多发转移，而5个或更少的转移病灶则被视为寡转移。多发转移患者的治疗主要依赖于药物治疗，在治疗过程中若患者的病灶数量显著减少，例如由原来的10个转移病灶减少到3个，这时可以考虑结合局部治疗手段进一步控制疾病。尽管药物治疗在延长晚期患者的生存时间方面效果显著，但晚期肺癌患者达到根治的难度很大，且耐药问题几乎不可避免。一旦出现多发的耐药现象，需要调整为二线药物治疗。而寡进展患者临床上不必急于更换药物，可以结合局部治疗手段来进一步控制病情。此外，对于处于早期阶段的寡转移患者，建议在药物治疗基础上尽早结合局部治疗手段，例如放疗或介入治疗，以提高患者的生存获益。总体而言，无论在早期还是晚期非小细胞肺癌治疗中，放射治疗作为一种关键局部治疗手段，都能发挥重要作用。

未来可期，多种免疫联合化疗/放疗多种模式有望提升患者长期生存

蔡旭伟教授：驱动基因阴性NSCLC患者的一线标准治疗为化疗联合免疫治疗，PD-L1高表达（PD-L1 ≥50%）患者可使用帕博利珠单抗单药治疗，而对于大多数的患者还是推荐化疗联合免疫的治疗手段。在晚期NSCLC治疗中，免疫治疗因其显著的"长拖尾效应"而备受关注。这一效应意味着，小部分患者能够从免疫治疗中获得长期且显著的生存益处，5年生存率甚至可以达到15%至20%，这种长期生存的延长，被临床上认为接近治愈。未来需要更多研究探索免疫治疗获益人群。既往KEYNOTE系列研究发现，既往接受过放疗（颅内或颅外放疗）的患者，接受帕博利珠单抗二线免疫治疗时，疗效得到提升。基于这一发现，后续开展的一系列前瞻性I/II期临床研究进一步探索了在免疫治疗之前先给予立体定向放疗（8Gy/3次）的疗效，这种联合模式可提高患者的疗效水平。2023 WCLC大会上报告了一项评估 SBRT联合双免疫治疗一线治疗转移性NSCLC的I期研究，研究纳入75例患者，并接受SBRT和至少1周期的免疫治疗^[1]。研究结果显示，中位无进展生存期（PFS）为5.7 个月，中位总生存期（OS）为34 个月。按 PD-L1状态分层的中位OS分别为38个月 vs 16个月（P=0.097），总体上疗效令人鼓舞。

与单一药物临床研究相比，联合放疗的模式更加复杂，因为它涉及到不同的时间点、放疗剂量以及照射不同病灶的策略。这种多变量的组合使得研究设计和执行相对困难。因此，不仅需要进行前瞻性的随机对照研究，更需要在真实世界的临床环境中开展临床研究，以提供关于不同联合治疗模式的临床数据。放疗与免疫治疗的联合不仅在晚期非小细胞肺癌患者中展现出了显著的疗效，在局部晚期和早期患者中也取得了积极的成效。

近年来，针对驱动基因阴性、可切除的NSCLC进行的一系列大型III期随机对照临床研究均表明化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗方案在手术后的疗效显著优于单纯化疗。另有研究还发现，在II-III期NSCLC患者中，与单纯免疫治疗相比，先进行针对原发灶的立体定向放疗再结合免疫治疗，可显著提高病理完全缓解（pCR）率。另有研究采用放疗+化疗+免疫治疗作为诱导治疗，pCR率超过50%，远高于既往单纯化疗+免疫约30%的疗效，但目前长期生存数据仍有待观察。另外，有研究团队在部分早期NSCLC患者中开展的研究探索了立体定向放疗联合免疫的疗效，研究纳入IA-IB期（肿瘤大小≤4cm，N0M0）、IIA期（肿瘤大小≤5cm，N0M0）或IIB期（5cm＜肿瘤大小≤7cm，N0M0）包括多发性原发NSCLC患者。结果显示，免疫联合放疗能够显著提升早期可切除患者的4年EFS率^[2]。一项由中国研究者开展的SACTION-01研究^[3]，探索了SBRT序贯替雷利珠单抗+含铂双药化疗新辅助治疗可手术NSCLC患者的可行性和安全性。2023 ESMO大会上公布的结果显示，44例患者接受了R0切除手术。MPR率达到76%，pCR率为52%，研究结果令人鼓舞。总的来说，在临床实践中，放疗与免疫治疗的联合能为各分期NSCLC患者带来更多的生存获益。期待后续更多研究数据进一步证实这种联合策略的有效性。

参考文献

[1]OA22.03-The Addition of Multisite SBRT to Ipilimumab and Nivolumab in First Line Metastatic NSCLC: The COSINR Trial，2023 WCLC.
[2]Chang JY, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy With or Without Immunotherapy for Early Stage or Isolated Lung Parenchymal Recurrent Node Negative NSCLC: An Open Label, Randomized, Phase 2 Trial. 2023 WCLC Abs OA12.04.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

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