首页 > 文章详情

【超凡联盟】储天晴教授：从晚期一线到围术期治疗，畅谈NSCLC免疫治疗发展

03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为基础的治疗已成为了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段之一。而后，免疫治疗逐步前移，从晚期治疗推进至早期，在局晚期及早期NSCLC围术期治疗中也得到广泛应用。
【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授进行专访，回顾NSCLC免疫治疗领域重要进展，并探讨未来可能面对的挑战与机遇。

本期特邀专家—储天晴教授

储天晴

主任医师

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

晚期NSCLC免疫治疗方案百花齐放

单药、联合、双免各显其能

储天晴教授：随着诊疗技术的发展，晚期NSCLC的治疗已逐渐走向精准化模式：基于临床诊断和分子分型，对于驱动基因阳性患者进行小分子靶向药物为基础的治疗，而对于驱动基因阴性的患者则进行PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗。

当前在临床实践中，晚期NSCLC一线免疫治疗主要包括免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗。

对于PD-L1高表达人群，免疫单药治疗即可带来显著的临床获益，5年生存率高达31.9%，但治疗的客观缓解率相对较低，同时免疫单药在PD-L1低表达或不表达人群中的临床获益并不显著，而PD-L1≥50%的患者仅占NSCLC总人群的29.8%。

免疫治疗联合化疗已经成为NCCN和CSCO指南推荐的晚期驱动基因阴性NSCLC的一线标准治疗方案，且不需要考虑PD-L1表达水平，多数患者均能从该方案中获益。当前，国内免疫治疗领域正逐渐从依赖进口药物转向国产药物，许多国产免疫治疗药物显示出很好的疗效，并在临床广泛应用。尤其是针对晚期非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC，国产药物如替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、和特瑞普利单抗等，都取得了令人瞩目的成果。以替雷利珠单抗为例，针对晚期非鳞状NSCLC患者，RATIONALE-304研究结果显示，与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗可显著提高ORR（57.8% vs 36.0%）并延长PFS（9.8 vs 7.6个月，HR=0.63）和OS（21.6 vs 14.9 个月，HR=0.68[Two stage校正后]）。针对晚期鳞状NSCLC患者，RATIONALE 307研究结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组的中位PFS分别达到 7.7个月和9.6个月，相比对照组疾病进展或死亡风险显著下降超 55 %；两组的ORR高达74.2% 和 73.9%，而对照组只有47.9%。
在免疫联合抗血管生成治疗方面，IMpower150研究已证实免疫+铂类双药化疗+贝伐珠单抗的四药联合模式可较单独化疗显著改善EGFR/ALK阴性的Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的生存。亚组分析显示，对于EGFR突变阳性患者，免疫联合抗血管生成联合化疗组也同样显示出生存获益。

另一项LEAP-007研究结果则显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼，相比帕博利珠单抗联合安慰剂，并未带来OS的统计学差异。该“chemo-free”研究未获得阳性结果的原因可能是仑伐替尼剂量较高，导致患者的不良反应较大，因此无法耐受长时间的应用。另外一些“chemo-free”方案，如帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等单克隆抗体类抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1抑制剂，也在PD-L1≥50%的人群中显示出生存获益。我们团队在2022 ESMO大会上也口头报告了SUNRISE研究结果，信迪利单抗联合安罗替尼的“chemo-free”方案显著提高了ORR和PFS。

那么，免疫联合抗血管治疗应该采取四药模式还是去化疗模式呢？未来我们将通过大样本研究进一步回答这个问题。

另外，双免疫模式方面，Chekmate227研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案较免疫联合化疗或单独化疗，在PD-L1阳性和PD-L1阴性的人群中均明显延长患者的生存。

整体而言，在晚期NSCLC领域，针对PD-L1≥50%的患者，免疫单药可带来显著获益；免疫联合化疗模式适合大部分患者；也有四药模式；免疫联合抗血管的“chemo-free”方式仍在探索中；双免疫的“chemo-free”模式也取得了不错成果。多种免疫治疗模式一线治疗为晚期NSCLC患者带来出色的获益。

NSCLC免疫治疗领域挑战尚存

新策略、新药物仍待探索

储天晴教授：目前，免疫治疗领域仍存在一些尚未解决的问题，这些问题也是未来我们需要继续探索的方向。

首先，需通过生物标志物检测来筛选获益人群，以便更精准地确定哪些患者可能从免疫治疗中获得更好的疗效，而那些患者可能效果不佳。其次是阐明耐药机制并探索克服策略。此外，还需优化联合治疗模式，以提高疗效。针对特殊人群的治疗也是未来免疫治疗发展的重要方向，如EGFR-TKI耐药人群、脑转移、肝转移人群等。

未来，可以发展新型联合治疗策略：联合其他免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIGIT抑制剂等；研发新型药物，如肿瘤免疫治疗双/三特异性抗体、ADC药物等。总之，免疫治疗领域仍有很多未知等待我们去探索，未来的发展将为更多患者带来希望。

NSCLC围术期免疫治疗研究如火如荼

“夹心饼”模式崭露头角

储天晴教授：近年来，围手术期NSCLC免疫治疗已经成为研究热点。Checkmate 816研究首先为新辅助免疫治疗奠定了基础：术前纳武利尤单抗联合化疗三个疗程治疗，然后进行手术切除，术后根据研究者的选择开展进一步治疗。研究显示，在中国患者亚组中，新辅助免疫治疗使病理完全缓解（pCR）率从1.9%提升至25.0%，同时延长了无事件生存期（EFS），pCR患者EFS延长尤其显著。未来还有延长OS的趋势。在辅助治疗领域，有IMpower010研究和Keynote091研究。IMpower010研究发现，在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗显著改善无病生存期（DFS），OS也呈现获益趋势。Keynote091研究则表明，在不同PD-L1表达的患者中，术后辅助帕博利珠单抗也能带来DFS的延长。

2023年，夹心饼模式（术前新辅助免疫治疗加化疗，术后继续免疫辅助治疗）在围术期非小细胞肺癌治疗中备受关注。包括国外的AEGEAN研究、Checkmate77T研究和Keynote 671研究，以及国内的Neotorch研究和RATIONALE-315研究。大部分研究以pCR率、主要病理缓解（MPR）率和EFS作为主要终点。其中，Keynote671研究以EFS和OS作为双主要终点。国内的两项研究表现十分可圈可点，Neotorch研究显著提高了Ⅲ期患者的pCR率和EFS。RATIONALE 315研究则成功地证明了夹心饼模式在中国II/III期肺癌患者中的有效性，带来了史上最高pCR率、MPR率、手术率，并显著延长EFS。

目前，在NSCLC围术期免疫治疗中，我们可以选择多种模式，包括新辅助、术后辅助和夹心饼模式。尽管目前尚无定论哪种方案最佳，但夹心饼模式已为非pCR患者带来了生存期的延长。这意味着对于非pCR患者、鳞癌患者和PD-L1阴性患者，采用夹心饼模式治疗可能会进一步改善生存状况。对于已经达到pCR的患者，术后是否需要加用辅助免疫治疗仍有争议。未来可能需要通过MRD（微小残留病灶）等方法进行理想化的分层，以找到可以不进行辅助免疫治疗的优势患者，同时为其他患者提供辅助免疫治疗。总之，未来需要在围术期寻找最优方案，结合生物标志物（Biomarker）寻找最适合的患者，并为不同患者提供个性化的治疗方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

03月11日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

03月07日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

03月07日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！