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化疗相关性贫血（CIA）是恶性肿瘤患者的常见并发症之一，可导致化疗剂量减少或延迟（DDR），降低治疗耐受性和敏感性，也导致患者生活质量下降，影响患者远期预后。然而，中国CIA治疗率处于较低水平，CIA的规范化管理亟需重视。为了提高广大医师对CIA疾病的重视与关注，推动CIA规范化诊疗，助力肿瘤患者全病程管理，改善患者生活质量和预后，中国初级卫生保健基金会在“全国医疗质量提升计划”基础上发起“CIA临床诊疗质量提升项目”。本期【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授，解读CIA管理现状与治疗最新进展，分享其临床实践经验。
专家介绍
中国人民解放军总医院第五医学中心
解放军总医院肿瘤医学部副主任
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会前任主任委员
CIA是肿瘤患者常见并发症，规范开展贫血的筛查与评估势在必行
尽管靶向治疗和免疫治疗在肿瘤治疗中已得到广泛应用，但化疗依然还是肿瘤治疗的主要手段之一。化疗会引起一系列不良反应，如恶心呕吐、脱发、白细胞下降等，CIA也是化疗常见的不良反应之一。部分化疗药物会对肿瘤患者造成骨髓抑制和肾毒性，影响促红细胞生成素（EPO）生成而引起贫血，此外，部分晚期肿瘤本身就会造成机体贫血，接受化疗后机体贫血症状会进一步加重。
CIA会导致患者出现晕厥、头痛、眩晕、胸痛、乏力、疲倦等症状，影响患者生活质量，降低患者对治疗的耐受性和敏感性，也会导致DDR[1]，最终影响患者的生存期。所以，临床医生应对此高度重视——第一，制定肿瘤治疗方案时应严谨；第二，在治疗方案的执行过程中应注意患者出现贫血的风险，对贫血做到早发现、早诊断、早治疗；第三，要对贫血进行合理规范的分级，并依照分级进行管理。
我们知道，当血红蛋白（Hb）＜80g/L时，一般不建议肿瘤患者进行化疗[2]。但红细胞的生成需要一定的时间，如果贫血严重到影响化疗了再开始纠正，则会延误抗肿瘤的治疗时机，因此对贫血早发现、早诊断、早治疗至关重要。另一方面，多项临床研究也发现，对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后，患者的生活质量也随之改善[2]。患者机能状态越好，耐受治疗的状态就越好，抗肿瘤治疗的敏感性也会更好。有研究显示，对CIA进行治疗后，食管胃癌患者疾病控制率和总生存期有改善趋势[3]。综上所述，临床医生应认识到贫血管理的重要性，将贫血作为肿瘤支持/姑息治疗的一部分，开展全程的规范化管理。
CIA的评估手段包括病史问诊、体格检查和实验室检查等，需要评估的内容有贫血的病因、贫血严重性和症状严重性。当Hb≤110g/L或低于基线值≥20g/L时可以启动CIA评估。但Hb水平存在个体化差异，若患者Hb基线水平较高，容易掩盖正在进行的贫血，所以当Hb水平降幅≥20g/L时也需要予以关注[2]。此外，由于诱发贫血的原因很多，因此评估时要确定任何潜在的可纠正的基础性合并症。
对于贫血的分级，不同地区的标准存在差异，国际上常用的贫血分级标准包括美国国立癌症研究所（NCI）标准[4]、世界卫生组织（WHO）标准[5]。按照中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的贫血诊断标准分级，女性Hb＜110g/L，男性Hb＜120g/L，可以诊断为贫血，按照不同的Hb水平，贫血分为轻度、中度、重度和极重度[2]。NCI的标准与WHO类似，而我国的贫血分级标准[2]低于国际通行标准。
对于CIA的治疗，《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南》推荐，CIA的药物治疗起始时机为Hb≤100g/L，Hb目标值为110~120g/L[2]。输血治疗也是CIA常见的治疗手段，CSCO指南指出在患者的Hb水平下降至70~80g/L之前，原则上不应考虑输血治疗；Hb＜60g/L或临床急需纠正缺氧状态时，可考虑输血治疗。
全面评估肿瘤患者CIA，尽早启动治疗改善患者预后
在为患者进行贫血治疗时，首先要评估患者的化疗强度及肿瘤的疾病阶段，并且考量患者个体特征、贫血严重程度、合并症的严重程度，来制定个体化的治疗方案。如果疾病处于早期阶段，患者是有希望获得治愈的，医生在进行贫血管理时不希望因为贫血而影响抗肿瘤治疗的疗程和药物剂量。而对于晚期患者，医生则更应该注意因贫血产生的恶液质，并进一步造成患者生存期缩短的严重后果，所以在治疗贫血时要严格按照标准对CIA进行评估和分级，并给予相应的治疗手段。目前CIA的治疗手段主要包括输血、促红细胞生成素（ESA）和铁剂等。
2022年CSCO指南推荐EPO的起始治疗时机为Hb≤100g/L，Hb目标值为110~120g/L[2]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南关于Hb靶目标设定有所不同，为100~120g/L[2]。如果Hb水平超过120g/L，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或者停止使用EPO。此外，治疗期待的疗效是Hb平稳上升，即每4周上升幅度为10~20g/L[2]。
当Hb＜60g/L或临床急需纠正缺氧状态时可考虑输血治疗。对EPO治疗无效的慢性症状性贫血，及没有时间接受EPO治疗的严重贫血，也可考虑输血治疗。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是
Hb70~90g/L。对血流动力学不稳定或输氧能力不足的急性失血，应及时输血以纠正血流动力学异常[2]。
接受EPO治疗的患者，需要进行铁状态的评估，如果患者存在绝对铁缺乏，需要进行补铁。如患者血清铁蛋白超过800µg/L或转铁蛋白饱和度超过50%，则应暂停给予后续铁剂[2]。
总体而言，对于CIA患者，应尽早起始治疗，当患者Hb≤100g/L时应起始药物治疗，而治疗目标应使Hb维持在110~120g/L，并且在治疗过程中对于Hb的提升速度也并非遵循“越快越好”的原则，理想的上升幅度为每4周提高10~20g/L[2]。
CIA需要引起临床广泛关注，期待更多有效药物助力CIA临床管理
贫血在肿瘤患者中非常普遍，研究显示，在接受姑息治疗的肿瘤患者中，77%的男性和68.2%的女性发生贫血[2]，但我国贫血的治疗缺口高达92.84%[7]，因此CIA治疗确实需要引起足够的重视。
在早些年，让肿瘤患者活下来是临床医生最重要的治疗目标，临床中对于患者的血象指标关注度不高。此后，越来越多的医生开始关注化疗引起的血象异常，例如白细胞、血小板下降等，这些不良反应可进一步导致患者发热或出血，成为临床隐患。但由于CIA进展较为缓慢，因此在临床中不易引起医生的警觉。
临床除了对于贫血的认识和重视度存在不足，还有一些问题也需要去重视并解决。
首先，我国的贫血分级标准有待进一步完善。在贫血定义上，NCI、WHO和中国规定的成年男性贫血标准分别为Hb＜140g/L、130g/L和120g/L，在贫血的分级方面中国标准也低于NCI、WHO标准，尤其是中重度贫血等级标准差异较大，这可能导致部分贫血患者得不到治疗或充分治疗[2,4-5]。
其次，CIA的规范化诊治需要提升。一旦确认发生CIA，应及时评估患者的贫血症状及分级，根据严重程度决定是否需要启动治疗。重度贫血患者和Hb下降速度较快的患者需考虑输血治疗。
再有，目前CIA治疗手段存在局限性和不便利性。ESA可能造成血栓风险增加；口服铁剂容易引发胃肠道刺激症状，且吸收较差；静脉输注铁剂便利性较差，有过敏的风险；输血可能会出现输血相关性反应，且多次输血可导致患者体内产生抗体和输血无效，增加肿瘤相关死亡率及复发风险[6,8-10]。因此，CIA现有治疗方式存在未满足的需求。
这些因素综合起来，导致了目前CIA诊疗的临床现状。为提升肿瘤相关性贫血的管理水平，《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南》编写组发布了多版指南。未来，期待CSCO针对我国CIA管理的不足进一步开展继续教育，引起更广泛关注；而临床医生在治疗肿瘤时也需注意随时关注贫血的发生风险，进一步为肿瘤患者治疗的安全性保驾护航。同时也希望能有更多的能满足CIA诊疗需求的药物上市，给临床医生提供更多治疗CIA的新手段。
[1] Family L, Xu L, Xu H, et al. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay.Support Care Cancer.2016,24(10):4263-4271.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会,CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南(2022).
[3] Thomaidis T, Weinmann A, Sprinzl M, et al. Erythropoietin treatment in chemotherapy-induced anemia in previously untreated advanced esophagogastric cancer patients. Int J Clin Oncol. 2014,19(2):288-96.
[4] National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.
https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf
[5] World Health Organization. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. 2011. https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf
[6] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中华医学杂志, 2021,101(20):1463-1502.
[7] 宋正波,等.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J].中国肿瘤,2019,28(9):718-72.
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[9] Drüeke TB, et al. Oral or intravenous iron for anemia correction in chronic kidney disease? Kidney Int ,2015,88(4):673-675.
[10] Spivak JL, et al. Anemia management in oncology and hematology. Oncologist, 2009, 14(Suppl 1):43-56.
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