免疫治疗近年来发展迅速，在膀胱癌的治疗中也彰显出强劲的疗效，给患者提供了更多治疗选择。肿瘤资讯特别邀请天津医科大学第二医院胡海龙教授回顾2023年免疫治疗在膀胱癌和尿路上皮癌治疗的最新进展。
天津医科大学第二医院泌尿外科A病区副主任
天津医科大学博士研究生导师
美国梅奥诊所及南加州大学访问学者
天津市泌尿外科研究所基因工程实验室副主任
中国中西医结合学会泌尿外科专委会青委副主委
中华医学会泌尿外科专委会机器人学组委员
天津市中西医结合学会泌尿外科专委会副主委
主要研究方向为膀胱癌的个体化及微创治疗
免疫治疗在尿路上皮癌中不断开拓，锐意进取
胡海龙教授：目前免疫治疗是尿路上皮癌最重要的治疗手段之一。2023年ASCO GU大会公布了IMvigor130研究的最终OS数据。该研究前期数据表明OS未观察到统计学上差异，但在DFS方面存在统计学差异。最新数据显示，相较于安慰剂，阿替利珠单抗联合化疗在OS方面仍未展现统计学差异。但有趣的是，联合顺铂治疗患者似乎比联合卡铂治疗患者表现更佳，这进一步证实了在一线治疗中使用阿替利珠单抗联合顺铂或能产生更大的潜在获益。此外，对比化疗，阿替利珠单抗单药一线治疗表现出更好的耐受性，探索性数据支持阿替利珠单抗单药作为不适用顺铂的PD-L1高表达晚期尿路上皮癌（mUC）的一线治疗。
2023年ASCO GU还公布了JAVELIN Bladder 100三期临床试验中亚洲患者的疗效和安全性数据。与全球数据相似，阿维鲁单抗OS达到25.3个月，对照组18.7个月。该研究支持阿维鲁单抗一线维持治疗作为一线含铂化疗后未进展的亚洲mUC患者的标准治疗方案。
2023年ASCO GU还公布了checkmate274试验的延长随访结果。中位随访36.1个月，亚组分析结果显示DFS获益与PD-L1表达状态无关，进一步支持了纳武利尤单抗作为高危肌层浸润性尿路上皮癌及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者根治性切除术后的标准治疗方案。
2023年ESMO公布了Checkmate901试验的结果，既往一线免疫联合治疗尚未取得阳性结果，Checkmate901的成功是一个很大的突破。纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗具有显著获益， OS达到21.7个月，明显优于化疗对照组；24个月时，免疫治疗组的OS率达到46.9％。该研究的成功有望改变尿路上皮癌一线治疗的格局。
ADC药物的研究中，EV-302/KEYNOTE-A39试验也取得极大突破，并在2023ESMO大会公布。enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗首次超越化疗，达到PFS和OS双重主要研究终点，其中OS能达到31个月，与SOC化疗相比，mPFS和mOS提升约一倍。该结果有望为局部晚期或转移性尿路上皮癌寻找到新的一线标准治疗方案。
免疫治疗在MIBC保膀胱治疗中展现广阔前景
胡海龙教授：保膀胱治疗一直都是临床关注的研究热点。2023年ASCO-GU公布了GU 16-257研究的结果，在MIBC治疗方面，纳武利尤单抗联合GC方案能够获得非常好的保膀胱率（43％），并且CR患者和非CR患者两年的无转移生存率分别达到96.6％和74.6％，CR患者和非CR患者两年生存率分别为100％和75.8％，这表明CR患者的预后非常好。因此，使用纳武利单抗联合GC方案治疗MIBC在保留膀胱方面具有非常好的效果，并可以实现高影像学或临床完全缓解率，大部分CCR患者可以实现超过两年的保膀胱生存期。
2023年ASCO GU还公布了华西医院张朋教授的HOPE-02研究结果。该研究是替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案或手术前治疗，再序贯放疗作为维持治疗来进行保膀胱治疗。最新数据显示，cCR率达到了100％，一年的PFS率、一年的保留膀胱生存率和一的OS率均为100％。该研究提示新辅助化疗联合替雷利珠单抗序贯放疗疗效积极，不良反应可接受，对于有保留膀胱意愿的高危/局部晚期MIBC患者可能是一种较好的治疗策略。
ReBirth研究是上海复旦大学肿瘤医院叶定伟教授发起的一项两阶段保膀胱研究，纳入患者是局部晚期可切除的尿路上皮癌患者。先接受四个周期的替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗，依据临床缓解状态分为2个治疗组。到达临床缓解的患者，再继续应用八个周期的替雷利珠单抗维持治疗，没有达到临床缓解的这种患者，再进行同步放化疗联合替雷利珠的长期维持治疗。
2023年ESMO大会上还公布了一项由中山大学附属第一医院陈俊星教授开展的真实世界、多中心、回顾性研究，探索了最大化TURBT加上化疗联合免疫的保膀胱模式。临床CR率能达到64.4%；cCR患者2年膀胱保留率高达96.2%；与非cCR患者相比，cCR患者具有显著更佳的OS。该研究表明对于cCR的MIBC患者， “最大化TURBT+化疗+免疫治疗”的保膀胱治疗模式具有较好的疗效和安全性。
我们团队也在保膀胱方面开展了一些研究。TRUCE-01研究探索了替雷利珠单抗与小剂量白蛋白紫杉醇联合用于MIBC术前治疗。2022年公布了一部分数据，并且2023年的数据再次证实了此前的疗效。我们对接受至少两个周期治疗的患者进行观察，其中有22例接受了TURBT治疗， 34例接受了根治性手术。接近20%的患者在药物治疗结束后表现出良好疗效。22例患者达到cCR。该疗效数据进一步支持替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在保膀胱方面的作用，且安全性良好。
免疫治疗为高危NMIBC保膀胱治疗谱写新篇章
胡海龙教授：对于高危或极高危非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIBC）的患者，尤其是卡介苗治疗无效的患者，往往面临着极其复杂的治疗挑战。最新公布的Keynote057队列数据表明，帕博利珠单抗对于卡介苗治疗无效患者具有显著的治疗效果。队列A数据是针对伴或不伴乳头状癌的原位癌患者，而队列B中不包括这类患者。在今年的数据中，队列B中DFS率有明显提高，达到了43.5%，而任意疾病患者12个月DFS率为41.7%。中位PFS为46.2个月，中位OS尚未达到。这表明，无论患者是否存在原位癌，对于卡介苗无效的患者，应用免疫治疗可以获得良好的治疗效果。
2023年ASCO GU还公布了一项非常有意思的数据，就是中山大学肿瘤防治中心开展的非肌层保膀胱研究，采用替雷利珠单抗联合放疗作为高危卡介苗治疗无反应的非肌层浸润性尿路上皮癌患者，探索其疗效和安全性。中位随访时间20.3个月， 12个月 DFS率达到80%，24个月 DFS率达到60%，24个月生存率和膀胱保留率均达到了100%。期待未来能够获得更多更好的数据。
除上述研究外，我们的研究组也针对肿瘤负荷较重的非肌层浸润性尿路上皮癌进行了替雷利珠单抗联合小剂量白蛋白紫醇的保膀胱研究。初步研究数据显示，替雷利珠单抗联合小剂量白蛋白紫杉醇非常有效，完全缓解率达到55％，客观缓解率达到60％。此外，66.67％的患者在12个月内成功保留了膀胱。虽然这些数据是初步的，但也证明了替雷利珠单抗联合小剂量白蛋白紫杉醇在保膀胱治疗中也是一种非常有前途的尝试。期待在更长时间的随访之后，能够获得更加准确的数据。
保膀胱治疗领域的希冀和挑战
胡海龙教授：在化疗时代，保膀胱治疗的探索受到了很大的限制。由于在化疗时，我们只能进行早期的保膀胱治疗，尽管在整体生存期方面与膀胱切除相比是类似的，但是患者面临的医疗成本和不良反应等限制了我们在临床实践中大规模应用保膀胱治疗策略。而在免疫治疗时代，出现了安全且具有良好疗效的免疫治疗药物，为我们提供了更多的探索空间。
多学科会诊模式是保膀胱治疗的基础。特别是在免疫治疗时代，由于对免疫治疗药物不良反应的认识还不够充分，因此多学科的会诊非常必要。免疫治疗的不良反应与化疗相比有不同之处，许多医生缺乏经验。因此，不同科室参与到免疫治疗不良反应的管控中，包括肿瘤科、消化科、放射科和神经内科等，对于个体化治疗策略的实施非常重要。
在保膀胱免疫治疗时代下，仍存在着许多挑战。其中最重要的挑战之一是如何确保患者的安全性和治疗有效性。在安全管理方面，需要MDT团队的协作，并对患者的治疗效果进行长期随访。对于不良反应，需要进行密切随访，包括血液学、甲状腺功能、垂体功能、胰腺功能、消化系统功能、肺呼吸功能和心脏功能的监测。通过密切监测，可以早期发现不良反应，并及时进行相应治疗。早期发现和评估不良反应的级别，对于避免出现更严重的三至四级甚至五级致命不良反应非常重要。
在保膀胱治疗时，应特别关注患者是否存在远处转移。部分患者保膀胱治疗后，肿瘤得到控制，但在其他部位却发生了远处转移，而临床上往往只监测膀胱肿瘤的状态，而忽视了对远处转移的密切监测。因此，在进行保膀胱治疗时，必须定期给患者进行全身检查，以评估是否出现远处转移。有远处转移与无远处转移的患者在整体OS上会有明显差异。
此外，目前有各种新型治疗策略可供选择，包括免疫联合抗体偶联药物以及各种双抗免疫治疗和其他创新药物，这些治疗策略都能够给患者带来较大的临床获益。在这方面，进行相应的临床研究可能是非常积极的，对于某些患者，可能会有良好的治疗果。
MIBC的保膀胱治疗中，密切监测至关重要。在NMIBC监测中存在着许多挑战，需要采用多种检查策略。其中，膀胱镜检查和膀胱软镜都是很重要的手段。通过软镜检查能够更清晰地观察，并通过新鲜病理图像(如NBI或蓝光)更早地发现肿瘤，从而更确评估其控制状态。此外，尿液低深度全基因组测序策略也广泛应用于保膀胱治疗中，它是一种能够准确评估肌层浸润性尿路上皮癌肿瘤控制的有效工具。除此之外，还需密切进行尿液FISH、尿液细胞学、液体活检，以及彩超、CT、核磁等影像学检查，以确保治疗效果，并准确评估疾病状态。总体来说，在非肌层浸润性尿路上皮癌患者的保膀胱治疗中，需要采用适当的诊断方法，结合免疫治疗和抗体偶联药物应用，包括膀胱内灌注等联合策略，探索最佳治疗方案。
到2023年，针对尿路上皮癌的治疗策略已经有了许多重要的研究结果公布。尤其是在免疫治疗时代，如何将化疗、免疫治疗放疗和膀胱灌注治疗结合应用于临床成为一个重要的议题。无论是对于晚期尿路上皮癌还是非肌层浸润性尿路上皮癌，我们已经获得了非常好的临床数据，这些数据对于指导临床实践提供了重要信息。在2023年，我们也看到了一个重要的趋势，即器官保治疗。不论是对于肌层浸润性尿路上皮癌还是非肌层浸润性尿路上皮癌，许多临床试验已经证实了保留膀胱的安全性和可行性。预计到2024年，更多相应的数据将陆续公布，特别是以替雷利珠单抗为的治疗策略在尿路上皮癌中的广泛应用，我们期待获得更好的数据为更多患者带来更好的治疗效果。
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