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2024年1月6日，由肿瘤资讯打造的重磅栏目之“头颈肿瘤年终盘点”在云端盛大召开，本次大会群英荟萃、坐而论道，系统梳理与剖析2023年度头颈肿瘤领域的重要研究进展和成果。【肿瘤资讯】特将浙江省肿瘤医院方美玉教授的主题演讲特别予以整理，以飨读者。
浙江省肿瘤医院头颈及罕见肿瘤内科
国家卫健委能力建设和继教委肿瘤学专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）恶黑专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会 多原发/原发不明肿瘤专委会常务委员
中国抗癌联盟浙江省甲状腺癌专委会常务委员
中国医学教育促进委员会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会副主任委员
浙江省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常务委员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
浙江省医学会罕见病委员会委员
每年参与国内罕见肿瘤和头颈肿瘤指南的撰写；作为医院PI参与全球多中心关于恶性黑色素瘤和头颈部肿瘤及肉瘤等罕见肿瘤的Ⅰ-Ⅳ期临床研究四十余项，发表SCI论文二十余篇。
免疫一线治疗进展
EGFR靶向联合免疫：BCA101是一类FIRST IN CLASS的双功能EGFR/TGFβ抑制剂，国内有众多制药企业正在研发类似药物，其中一些已进展到2期临床阶段。BCA101的研究中，在确定了2期研究剂量后，与帕博利珠单抗进行联合治疗。此项研究不仅针对头颈鳞癌，还涉及其他部位鳞癌。在31例头颈CPS阳性患者中，ORR达到了48%，这一高有效率在单臂研究中尤为显著。治疗过程中也出现了一些不良反应，如EGFR位点的痤疮样皮疹、低磷血症等，不过不良反应总体可控、可耐受。
这款双抗药物的另一特点是起效时间快，与以往西妥昔单抗联合帕博利珠单抗或西妥昔单抗联合纳武利尤单抗的研究结果一样，HPV阴性患者似乎对靶免治疗更为敏感，这为那些曾被认为预后较差的HPV阴性头颈鳞癌患者带来新的希望。
TIGIT联合免疫：近年来，TIGIT联合免疫治疗在非小细胞肺癌及其他实体瘤中的研究备受关注。KEYVIBE-005研究作为一项篮式研究，纳入了子宫内膜癌、胆管癌、食管癌、肝癌以及三阴性乳腺癌等多个实体瘤。这一大篮子试验旨在初步探索这一联合疗法在不同肿瘤中的可行性。
在头颈鳞癌的治疗中，TIGIT的固定剂量为200mg，与帕博利珠单抗200mg每3周的方案联合使用。尽管今年尚未公布这一疗法的确切数据，但其在黑色素瘤中的辅助治疗已经完成。期待TIGIT联合帕博利珠单抗在治疗头颈鳞癌中展现出一定疗效。
MKI联合免疫：目前，多靶点激酶抑制剂中，卡博替尼在实体瘤治疗中表现出了优越性。在头颈鳞癌治疗中，卡博替尼与帕博利珠单抗的联合方案也取得了显著成果。尽管卡博替尼的剂量相对较低（40mg/天），但联合方案的ORR达52%，DCR达91%，这一客观缓解率已超越了以往头颈鳞癌一线治疗的有效率。此外，联合方案的中位无进展生存期（PFS）达到了14.6个月，中位总生存期（OS）更是达到了22.3个月。
这一研究成果已在顶级期刊《Nature Medcine》上发表。由于该方案展现出了较高的ORR和较长的OS，其疗效值得进一步探讨。尽管卡博替尼尚未在国内上市，但这一联合方案在小样本单臂研究中取得的疗效，无疑为今后的临床应用和国内患者的治疗带来新的希望。
值得注意的是，LEAP010研究的结果为阴性，主要问题在于安全性。为了提高MKI联合免疫治疗的耐受性，卡博替尼的剂量已有所降低。如果仑伐替尼的剂量也能相应降低，或许能获得阳性结果。这一议题值得进一步探讨。
PARPi联合免疫：PARPi在卵巢癌和乳腺癌中广泛应用，但这两年也在头颈鳞癌和软组织肉瘤治疗中进行了探索，通常与其它疗法联合使用。PARPi单药有效率并不高，因此常作为联合治疗的选择。
今年一项2期临床研究探索了奥拉帕利与帕博利珠单抗以及卡铂联合治疗复发转移头颈鳞癌的效果。该研究设计为如果第一阶段达到36%的ORR，则进行第二阶段。结果发现，这一组合展现出了较高的ORR，达64%。在12例入组患者中，近一半患者病情得到缓解。
PARPi的主要不良反应是血液学毒性，尤其是贫血。卡铂则主要引起血小板减少。目前正在进行第二阶段的研究，进一步探索PARPi联合卡铂和帕博利珠单抗的治疗效果。
化疗方案调整：免疫一线治疗中，探讨了使用卡铂替代顺铂的方案，特别是对于不适合顺铂或高龄的患者。今年发布的FRAIL-IMMUNE研究主要针对这部分患者进行了2期研究。
研究中，德瓦鲁单抗1500mg Q4W与卡铂的周疗法相结合。卡铂在D1、D8和D15给药，而紫杉醇也采用80mg/m2周疗法，第一周的D1、D8和D15给药；四个周期后，疾病控制良好的患者继续德瓦鲁单抗维持治疗。研究主要终点是12个月OS率，次要终点包括ORR、PFS等。不适合铂类的患者主要是年龄超过70岁、肌酐清除率在40-60mL/min，以及有合并症的患者。
结果显示，中位12个月OS率达63%，中位OS达18个月，中位ORR达71%。对于PD-L1>20的患者，有效率最佳。患者HPV状态并没有明显的OS差异，因此，HPV不作为免疫治疗的标记物，主要标记物仍是PD-L1。
关于安全性，德瓦鲁单抗联合紫杉加卡铂方案的耐受性非常好，虽然存在血液学毒性和神经毒性，但可以使用G-CSF等辅助手段来保证方案顺利进行。对于无法耐受氟尿嘧啶和顺铂的患者，这一组合值得推荐。
免疫耐药后治疗进展
Trop-2 ADC：对于免疫治疗耐药的患者，科研人员正在探索一些新药，如今年报道的Trop-2的ADC和NKG2A药物。SG已经在乳腺癌中获得批准，并在头颈鳞癌的TROPiCS-03篮子试验中进行了研究。该试验入组了43例一线标准治疗失败的头颈鳞癌患者，SG剂量为10mg/kg，静脉注射D1至D8，每21天为一个周期，直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是ORR，次要终点是DOR和PFS。
截至2023年7月27日，随访时间为7.8个月。结果显示，对于二线治疗的患者ORR为16%，SD为49%，DCR达65%，中位DOR为4.2个月，中位PFS为4.1个月。从瀑布图可以看出，约2/3的肿瘤有一定退缩，疾病控制率较高。
主要的不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、乏力、脱发和消化道恶心呕吐等，但3级以上的不良反应发生率较低。综上所述，SG这一Trop-2 ADC药物在头颈鳞癌二线治疗中表现出了一定疗效且安全性可控，值得进一步探索。
NKG2A：今年还有另一项备受关注的3期研究，然而其结果却未能达到预期。该研究探讨了monalizumab这一NKG2A单克隆拮抗抗体联合西妥昔单抗与单用西妥昔单抗在头颈鳞癌中的疗效对比。
在这项头对头的研究中，monalizumab的剂量为750mg，每周2次，而西妥昔单抗的初始剂量为400mg/m2，随后减至250mg/m2每周进行维持治疗。对照组则采用安慰剂联合西妥昔单抗的治疗方案。该研究规模庞大，以2：1的比例共入组了超过600例患者。
从生存曲线看，monalizumab联合西妥昔单抗组与单用西妥昔单抗组的生存曲线几乎重叠，表明两组在OS方面并未表现出明显差异。两组中位DOR也大致相当，约为8个月左右。同时，无论患者的HPV状态如何，monalizumab联合西妥昔单抗组与单用西妥昔单抗组的PFS也几乎一致，均为3.56个月；ORR也未表现出明显差异。HPV状态并未对疗效产生显著影响。
因此，该研究并未能证明，monalizumab联合西妥昔单抗显著提高头颈鳞癌患者的PFS、OS，两个主要终点均呈现阴性结果，这或许意味着该药物组合在头颈鳞癌中的应用前景并不乐观。
小结
头颈鳞癌的免疫治疗联合方案正在不断优化，旨在不降低ORR和不损害OS的前提下，提高患者的耐受性和生活质量。此外，新型免疫检查点抑制剂在头颈鳞癌治疗中的探索也令人充满期待。这些新型药物是未来发展的重要方向，有望为患者带来更好的治疗选择和预后。
排版编辑：樊雅琦
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