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中西方的食管癌流行病学差异较大，东方国家的食管癌患者病理学分型多为鳞癌，而西方国家的食管癌患者则以腺癌患者。因此，基于东西方食管癌病理组织学差异进行符合国情的食管癌治疗策略至关重要。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授针对2023年食管癌的围手术期治疗进展进行汇总解读，阐述新辅助放疗及化疗、新辅助免疫治疗及辅助治疗的前沿内容。
中山大学肿瘤防治中心胸外科教授、主任医师
食管癌外科首席专家
现任广东省食管癌研究所所长
中国医师协会胸外科医师分会第四届委员会副会长
中国抗癌协会食管癌专业委员会第六届委员会副主任委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届常务理事
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组副组长
广东省抗癌协会食管癌专业委员会第四届委员会主任委员
广东省医师协会胸外科医师分会第三届委员会主任委员
广东省医学会胸外科分会副主任委员
新辅助放疗及化疗新进展
Neo-AEGIS研究
2023年9月份，爱尔兰圣詹姆斯医院John V Reynolds等于Lancet Gastroenterology& Hepatology发表了Neo-AEGIS研究1的重磅结果。该研究旨在对比 CROSS方案（术前卡铂+紫杉醇+放疗）vs.围手术期化疗在可切除食管/食管胃交界部（E/GEJ）腺癌的疗效及安全性。试验组采用的CROSS方案为术前卡铂+紫杉醇+放疗（41.4Gy）的三联治疗；对照组的干预以2018年为界，分为两个阶段，2018年前为改良 MAGIC 方案（表柔比星+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶/卡培他滨；术前及术后3个疗程），2018年后为FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛；术前及术后3个疗程）。由此可见，对照组的围手术期化疗方案不仅强度较大，而且疗程更长。该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无病生存期（DFS）、治疗失败部位、手术并发症、毒性、病理学缓解、切缘阴性（R0）切除、健康相关生活质量。
由于COVID-19大流行，该试验于2020年12月提前关闭，其样本量和研究规模未达预设终点。在预设阶段，研究者假定，基于双侧α水平为0.05，预计有80%的把握度检测到3年总生存率增加10%（2013年试验初期为15%，2014年调整为10%），样本量至少要达到594例。然而，从现有的两组数据来看，该试验样本量偏小，试验组为178例，对照组为184例。
就结果而言，尽管样本量不多，但仍可观察到两组患者之间病理学完全缓解率（pCR）的显著差异，CROSS组有20例（12%）达到pCR，对照组有7例（4%）（p=0.012）。同时，CROSS组与对照组相比，患者的R0切除率显著提高，分别为96%vs.82%（p=0.0003）。然而，两组的3年OS率和中位DFS并无显著差异，分别为57%vs.55%（p=0.82）、24.0个月vs.32.4个月（p=0.41）。
就安全性而言，对照组采用三药或四药化疗，故血液学毒性较大，而CROSS组的血液学毒性和消化道反应均较轻。
总而言之，研究者得出结论：Neo-AEGIS为围手术期化疗和CROSS 治疗 E/GEJ 腺癌提供了迄今为止最大的随机化数据集，并报告了两种方案的 3 年 OS 率、手术结局、健康相关生活质量无显著差异。
CMISG1701研究
中国复旦大学附属中山医院谭黎杰教授等于2023年2月份在Annals of Oncology发表CMISG1701的研究全文2。该研究针对中国的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者开展，旨在探索新辅助放化疗（nCRT）vs.新辅助化疗（nCT）后接受微创食管切除术（MIE）的局部进展期ESCC的安全性及有效性。试验组的干预为卡铂+紫杉醇+放疗（4次化疗+20次放疗），对照组的干预为紫杉醇+顺铂（2个疗程）；两个治疗组的化疗强度同样有所差异。该研究的主要终点为3年OS率，次要终点为3年无进展生存期（PFS）、3年无复发生存期（RFS）、手术并发症、死亡率、术后病理学分期、健康相关生活质量。
CMISG1701研究和Neo-AEGIS研究设计非常相似，由于主要终点差异增加，故预设样本量减少。在CMISG1701研究的预设阶段，基于PASS软件分析，总样本量为264例，主要终点差异为20%，I类错误为5%，把握度为90%，脱落或失访率15%。
结果显示，与化疗组（对照组）相比，放化疗组（试验组）患者的pCR显著改善，分别为31例（27.2%）vs.5例（2.9%）；然而，不论是R0切除率、3年OS率、3年PFS率还是3年RFS率，放化疗组的绝对值均高于化疗组，但两组之间均无显著差异。傅教授表示，若该研究样本量足够大，该研究结果或为阳性结果，即放化疗组的疗效优于化疗组。
值得注意的是，在患者死亡原因方面，化疗组的非肿瘤相关死亡发生率远远低于放化疗组，这一结论在许多类似的研究中均有体现：术前化疗方案中添加放疗可能导致患者的远期并发症或其他疾病相关死亡事件增加，但肿瘤得以缓解。通过改善、优化放疗手段，减少非肿瘤相关死亡，研究者或可提高围手术期放化疗方案的抗肿瘤效应。最终，该研究得出结论，针对原发灶较大的局部进展期ESCC患者，辅助治疗的最佳策略仍有待探索。
新辅助免疫治疗进展
NEOCRTEC1901研究
中国中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授等主导的NEOCRTEC1901研究3于2023年7月份发表至eClinicalMedicine，该研究是一项单臂、单中心Ⅱ期试验，旨在探索特瑞普利单抗联合新辅助放化疗治疗局部进展期ESCC的疗效及安全性。该研究中的化疗方案为紫杉醇联合顺铂（每周，4个疗程），同步进行剂量为40Gy的放疗。NEOCRTEC308研究在同一时期开展，因此，研究者将NEOCRTEC308研究4的新辅助放化疗队列与NEOCRTEC1901研究的新辅助免疫治疗联合放化疗队列进行对比。
结果显示，与放化疗队列相比，免疫联合放化疗队列的R0切除率（p=1.0）、pCR（p=0.19）均无显著差异；在样本量较小的背景下，前者的pCR绝对值高于后者，分别为21例（50%）vs.31例（36%）。同样，免疫联合放化疗队列的围手术期并发症发生率高于单纯放化疗队列。
REVO研究
福建省肿瘤医院柳硕岩教授等主导的多中心、随机、开放、Ⅱ期试验REVO5于2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上公布最新结果，该研究旨在探索新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗vs.新辅助放化疗在可切除ESCC患者的疗效及安全性。该试验的主要终点为pCR。遗憾的是，该研究结果显示，在可切除ESCC中，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗非劣效于术前同步放化疗。
傅教授指出，既往广为认可的新辅助免疫联合化疗治疗的pCR率约20%，REVO试验中的pCR率达到40%，尽管相对较高，但针对ESCC而言，包括CROSS方案、NEOCRTEC1901的放化疗方案在内的单纯放化疗在pCR方面均超过40%。因此，这一数据仍有待考量。
中肿徐瑞华教授主导的Ⅱ期试验
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授等主导的一项前瞻性、随机、开放标签Ⅱ期试验6结果于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上正式公布，该项研究旨在探索特瑞普利单抗联合化疗（SOX/XELOX方案）对比单纯化疗治疗局部进展期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的疗效及安全性。对照组的化疗方案为术前3个疗程、术后5个疗程，试验组的化疗方案与前者一致，术后再联合特瑞普利单抗维持治疗6个月。该研究的主要终点为病理完全消退/中度消退率（TRG 0/1），次要终点包括pCR。
结果显示，在局部进展期G/GEJ腺癌患者中，围手术期免疫联合化疗可显著改善肿瘤退缩，两组的pCR分别为24.1%vs.9.3%，试验组的数据与一项2022年研究的分层分析中新辅助免疫联合化疗的pCR率（约26%）十分接近。
NATION-1907研究
复旦大学附属中山医院谭黎杰教授等主导的NATION-1907研究7于2023年7月在Nature Medicine发表，该项Ⅰb期试验入组的局部进展期可切除ESCC患者接受新辅助程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）单抗阿得贝利单抗单药治疗（Q3W，2个疗程），术后可接受PD-L1阻断+化疗、放化疗维持治疗或是观察等待。该研究最终入组30例患者，25例患者接受手术切除，R0切除率为23/25例（92%），主要病理学缓解率（MPR）为24%，pCR率为8%，2年OS率为92%。因此，研究者认为，新辅助阿得贝利单抗治疗联合选择性辅助治疗的疗效优于新辅助放化疗、新辅助化疗。
辅助治疗进展
ATTRACTION-5研究
日本淀川基督教医院Mitsuru Sasako等主导的ATTRACTION-5研究8于2023年ASCO年会上汇报最新结果，该研究旨在探索G/GEJ腺癌患者接受术后辅助免疫联合化疗对比安慰剂联合化疗的疗效及安全性。主要终点为RFS，次要终点为OS、3年RFS率等。该研究得到了阴性结果，即病理学Ⅲ期的G/GEJ腺癌患者的辅助化疗中是否添加免疫治疗，其疗效并无显著差异。
VESTIGE研究
德国莱比锡大学癌症中心Florian Lordick等主导的开放标签、Ⅱ期试验VESTIGE9于2023年ESMO世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）上公布最新结果，旨在探索术前化疗联合术后纳武利尤单抗+伊匹木单抗辅助治疗vs.标准辅助化疗在高复发风险的胃食管腺癌（GEA）患者的疗效及安全性。该试验筛选了240例患者，最终两个治疗组分别为95例和94例；主要终点为DFS，次要终点为OS、安全性、毒性和生活质量等。结果显示，在1年DFS、中位OS方面，两个治疗组之间均无显著差异。因此，研究者得出结论，与新辅助化疗联合标准辅助治疗相比，新辅助化疗联合辅助双免治疗并未改善患者DFS。傅教授指出，相信随着随访时间的延长，该研究或可达到阳性结果。
总结
现阶段，局部进展期食管癌综合治疗领域的主题仍为新辅助治疗。针对接受过手术的食管癌患者而言，其全身治疗耐受性相对较差，故辅助治疗并非当前的研究重点。在术前新辅助领域，对于食管腺癌而言，化疗、放化疗孰优孰劣尚无定论；对于食管鳞癌而言，术前放化疗似乎较术前化疗更具优势。另外，免疫治疗在可切除食管癌，尤其是食管腺癌的应用价值仍需进一步的大型临床试验加以验证。
1. Reynolds, J. V. et al. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 8, 1015–1027 (2023).
2. Tang, H. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by minimally invasive esophagectomy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a prospective multicenter randomized clinical trial. Annals of Oncology 34, 163–172 (2023).
3. Chen, R. et al. A phase II clinical trial of toripalimab combined with neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEOCRTEC1901). eClinicalMedicine 62, (2023).
4. Hong, Y. A Phase III Clinical Trial of Docetaxel Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin in Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma (NEOCRTEC308). https://clinicaltrials.gov/study/NCT02465736 (2024).
5. Yuan, W. P. et al. 1522P Camrelizumab plus chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy as neoadjuvant therapy for resectable thoracic oesophageal squamous cell cancer (REVO): A multicenter, randomized, open-label, phase II trial. Annals of Oncology 34, S857 (2023).
6. Yuan, S. et al. Perioperative PD-1 antibody toripalimab plus SOX or XELOX chemotherapy versus SOX or XELOX alone for locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: Results from a prospective, randomized, open-label, phase II trial. JCO 41, 4001–4001 (2023).
7. R, C. et al. A phase II clinical trial of toripalimab combined with neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEOCRTEC1901). EClinicalMedicine 62, (2023).
8. Terashima, M. et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. JCO 41, 4000–4000 (2023).9. Smyth, E. et al. O-6 EORTC 1707 VESTIGE: Adjuvant immunotherapy in patients (pts) with resected gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (ypN+ and/or R1)—an open-label randomized controlled phase II study. Annals of Oncology 34, S182–S183 (2023).
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