近日JNCC在线发表的2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，肺癌是男性和女性所有恶性肿瘤中发病率和致死率最高的恶性肿瘤[1]，严重威胁人类健康。小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的13%-15%，是最难治的肺癌组织学类型。SCLC具有快速增殖、早期转移扩散、高转移能力等特点，约2/3患者初诊时就已出现胸外转移。因此仅小部分患者适合接受治愈性治疗。历经持续数十年的发展，有关SCLC生物学、肿瘤异质性、临床研究等取得了实质性进展，这为难治性SCLC带来了新希望[2]。
SCLC的风险因素和生物学特征
风险因素
SCLC的发生通常与过度接触烟草有关，罹患SCLC的男性和女性分别有94% 和93.9%患者为曾经吸烟者。与其他类型肺癌相比，SCLC患者的吸烟强度最高（>30支烟/天，OR=18.3）、吸烟持续时间最长（≥40年，OR=38.6）。香烟烟雾中的致癌物（例如多环芳烃、N-亚硝胺、芳香胺）对肺细胞DNA会产生灾难性的影响，可导致关键生长控制基因的错误编码和突变，而其他致癌物可通过刺激细胞增殖而增强香烟烟雾的致癌性。此外，在吸烟者中观察到与肿瘤发展和 NF-κB信号传导通路密切相关的促炎性变化。室内氡暴露和空气污染很可能是SCLC的第二风险因素，也是从不吸烟者的主要风险因素。在呼吸系统合并症中，慢性阻塞性肺疾病是SCLC发展的独立危险因素。
SCLC的细胞起源、谱系可塑性和转分化
肿瘤抑制因子p53和RB（分别由TP53和RB1基因编码）的同时失活被认为可能是肿瘤发生的必要条件（图1）。双重失活事件通常靶向位于较大气道表达ASCL1的肺神经内分泌细胞，并启动肿瘤发展的必需分子事件。既往临床前研究显示，p53和RB1缺失可使神经内分泌细胞和II型肺泡细胞转化为 SCLC，前者的转化效率较高。未分化干细胞也可能通过NOTCH、TP53和RB1的失活形成SCLC样肿瘤。EGFR、ALK、RET致癌驱动变异肺腺癌经靶向治疗后可通过谱系可塑性转分化为SCLC表型。
图1 SCLC的细胞起源和肿瘤异质性特征
高达15%的EGFR突变肺腺癌可能会转化为SCLC而导致TKI的获得性耐药，EGFR-TKI治疗开始至转化为SCLC的中位时间约为16-19个月。对肿瘤样本进行重复活检并进行基因组测序的结果表明，转化SCLC具有既往原始激活 EGFR突变，但转化为SCLC后EGFR蛋白表达下调。转分化后肿瘤细胞的临床行为与原发性SCLC的特征类似，表现为肿瘤的快速生长和早期发生转移和扩散，且无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与广泛期SCLC类似。接受ALK-TKI的非小细胞肺癌，或接受免疫治疗的EGFR或ALK野生型非小细胞肺癌患者也可能出现SCLC转化。目前为止SCLC表型转换的潜在机制尚不明确，可能的解释是一些SCLC和NSCLC肿瘤细胞有共同的起源，例如II 型肺泡细胞（某些腺癌的细胞起源）有能力转换成SCLC。
局限期和广泛期SCLC的初始治疗
1973年科学家发现SCLC细胞比肺部其他组织学类型肿瘤细胞可更早通过淋巴管和血管扩散，因此SCLC很少有机会接受手术治疗，SCLC治疗的重点因而转向放疗和化疗。SCLC对化疗非常敏感，但容易复发，导致SCLC成为极具挑战性的恶性肿瘤类型。自20世纪80年代以来含铂化疗始终是SCLC治疗的基石方案，SCLC领域重大发现和治疗进展见图2。
图2 SCLC领域重大发现和治疗进展
手术治疗
手术在SCLC中的作用仍存在争议。经过充分、正确的分期，非常有限疾病阶段的SCLC患者可受益于原发肿瘤的手术切除。根据NCCN指南推荐，所有 I-IIA期 (T1-T2N0M0) SCLC患者均应接受手术治疗，并且肺叶切除术辅以淋巴结清扫术后应进行术后的全身治疗（图3）。
图3 不同疾病阶段SCLC的治疗手段
化疗和放疗
全身化疗是SCLC所有疾病阶段的重要治疗方案，铂类化疗联合拓扑异构酶抑制剂（例如依托泊苷或伊立替康）是目前 SCLC的常见方案。鉴于不同药物的毒性特征，应根据患者的一般状况、合并症情况和个人意愿进行个体化治疗。与卡铂相比，顺铂的肾毒性和致吐性更强、骨髓毒性较小，不适合含顺铂治疗的患者应选择含卡铂方案。一般情况下，局限期SCLC患者包括接受肺切除手术的患者，建议使用4周期顺铂/卡铂和依托泊苷。根据4周期后的反应和耐受性，广泛期疾病患者或可接受6周期化疗。
适形放疗在SCLC患者治疗中也发挥关键作用，可用于确定性治疗或姑息性治疗。同步或序贯放化疗是有限期疾病（至多N3、M0）标准治疗的组成，而广泛期SCLC患者放疗方式主要为一线治疗后的巩固性胸部放疗或预防性全脑放疗（PCI）。既往有多项研究显示，化疗辅以放疗可延长SCLC患者的OS和无病生存期（DFS）。局限期患者放疗方式应根据临床病理因素或情况再行调整。在可行的情况下，局限期SCLC患者应给予同步放化疗，序贯放化疗仅限用于肿瘤体积较大或PS较差的患者。总体而言由于疗效和毒性方面具有明显优势，铂类/依托泊苷联合放疗优于其他治疗方案。此外，放疗可用于巩固治疗以消除广泛期患者残留的肿瘤细胞。需要指出的是，放疗在该患者群体中带来了延迟的生存获益：一项大型III期随机对照试验表明[3]，化疗后胸部放疗并未显著改善患者的1 年生存期，但显著改善了2年OS和PFS，此外研究还发现胸腔内复发减少约50%。有探索性分析显示，对于全身治疗后仍有胸内病灶残留的患者，巩固放疗获益明显。基于这项研究和其他研究结果，巩固放疗可能更益于对全身化疗或免疫联合化疗具有良好临床反应的特定患者，尤其是有小体积胸外转移和有残留胸部疾病的患者。
免疫治疗
基于IMpower133研究，2019 年FDA批准了PD-L1 单抗阿替利珠单抗联合含铂双药化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗，创造了 SCLC领域新的里程碑式进展。后续开展的III期CASPIAN研究证实了不同 PD-L1抑制剂也能带来生存获益。这两项研究显示，免疫治疗可为广泛期SCLC患者带来约2个月的明显生存获益。从生存曲线可见，含铂化疗基础上加入免疫检查点抑制剂可使3年生存率提高约3倍。近年来，免疫治疗联合化疗模式在广泛期SCLC一线治疗领域取得了更多临床研究的证实，包括CAPSTONE-1、ASTRUM-005、RATIONALE-312、EXTENTORCH等研究均在广泛期SCLC患者一线治疗领域取得较优的研究结果。
免疫治疗联合化疗给予4-6周期后，将继续给予维持免疫治疗直至疾病进展，这引起了新型治疗模式下放疗适用性的问题，因为既往研究中胸部巩固放疗、PCI的疗效主要是在接受全身化疗患者中开展的，因此放疗在新型治疗模式下的作用仍需进一步探索。最近有研究表明[4]，胸部放射治疗与免疫治疗通过上调主要组织相容性复合物 I 类分子的表达和促进CD8阳性T细胞浸润而发挥协同抗肿瘤作用。RAPTOR/NRG LU007试验将为这种协同作用提供更多研究数据。目前为止，PCI在通过免疫维持治疗获得肿瘤控制患者中的获益尚不明确。II期STIMULI试验中，免疫联合疗法巩固治疗并未改善PFS，目前免疫检查点抑制剂尚未成为局限期SCLC患者的治疗方案。正在进行的III期ADRIATIC研究将进一步明确免疫疗法在该患者群体中的作用。
复发性SCLC的耐药和治疗
约80%的SCLC患者对化疗高度敏感，但仍不可避免会发生耐药，耐药性可能与DNA复制相关过程有关。根据一线治疗后复发的时间分为难治性或化疗敏感患者，二线治疗选择主要为化疗，其中拓扑替康为指南优选推荐，其他方案包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、依托泊苷等传统化疗药物和新型化疗药物lurbinectedin，有关lurbinectedin的III期 ATLANTIS 研究显示lurbinectedin＋阿霉素并未改善复发性SCLC患者的OS。免疫检查点抑制剂既往在复发性SCLC患者中开展了相关研究，最初开展的研究显示PD-1单抗具有令人鼓舞的疗效，但后续开展的CheckMate 451、CheckMate 331、KEYNOTE-604均未达到终点。因此目前并不推荐免疫检查点抑制剂用于复发性SCLC患者。
未来研究方向
SLFN11表达与DNA损伤剂或抑制剂的敏感性密切相关，可能是有潜力的预测因子。SCLC通常具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）水平，因此明确预测性阈值具有挑战性。PD-L1在SCLC中几乎不表达，因此其预测价值颇有争议，不同临床研究显示出不一致的结果。此外，不同 SCLC 分子亚型（SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-I）可能与免疫治疗敏感性相关。IMpower133探索性分析显示，免疫联合治疗可能为SCLC-A、SCLC-N患者带来更多获益。目前针对DLL3、BCL2、PARP、AURKA、EGFR等靶点的临床前研究或临床研究正在开展中（图4，表1）。
图4 SCLC领域正在研究中的相关靶点
表1正在开展的部分新药研究
结语
SCLC是一种高度侵袭性、最具致命性的恶性肿瘤，具有基因组不稳定、早期转移扩散、转移能力强等特点。放疗、化疗在SCLC患者治疗中仍占据重要地位，近年来免疫检查点抑制剂的引入为广泛期SCLC患者带来新的生存希望。SCLC易复发且后续缺乏更有效的治疗手段是临床面临的重要挑战，过去10年间有关分子分型、基因组学研究为靶向疗法的开发提供了更多可能，期待深入的研究探索以及开发新型的药物以填补临床未满之需。
[1]Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, et al.Cancer incidence and mortality in China, 2022,Journal of the National Cancer Center,2024, https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006.
[2] Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023 Nov-Dec;73(6):620-652. doi: 10.3322/caac.21785. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37329269.
[3] Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 385(9962): 36-42. doi:10.1016/s0140-6736(14)61085-0
[4]Donlon NE, Power R, Hayes C, et al. Radiotherapy, immunotherapy, and the tumour microenvironment: turning an immunosuppressive milieu into a therapeutic opportunity. Cancer Lett. 2021; 502: 84-96. doi:10.1016/j.canlet.2020.12.045
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