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【2023年终盘点】张小田教授：把握关键问题，优化晚期胃癌治疗策略

02月08日

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为全方位展现胃癌研究新进展，为未来的临床实践和临床研究带来启迪，【肿瘤资讯】重磅栏目之“胃癌年终盘点”已如期举办。盘点围绕胃癌围手术期治疗和晚期胃癌治疗两部分进行，聚焦2023年度胃癌诊疗重磅研究成果，展望未来探索方向。在此次“胃癌年终盘点”中，北京大学肿瘤医院张小田教授，系统梳理了2023年国内和国外晚期胃癌治疗重要进展，主要聚焦于靶向治疗和免疫治疗。

张小田

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

胃癌是一种具有高发病率和死亡率的消化道恶性肿瘤，值得更多关注。提高胃癌的诊治水平已经成为我国亟待解决的重大公共健康难题。目前，晚期胃癌治疗面临多个关键问题，包括如何更好地进行联合治疗、精准筛选获益人群、治疗过程中管理好毒性、把握好治疗的节奏等。

尽管2023年有研究为阴性结果，但2023年仍为胃癌研究大年，围手术期和晚期胃癌的多项研究取得了积极结果，例如MATTERHORN研究、DRAGON IV研究、KEYNOTE 585研究、SPOTLIGHT研究、GLOW研究、多项免疫联合化疗研究、T-DXd治疗HER2阳性胃癌研究等。此外，靶向CLDN18.2、FGFR2b、c-Met的多项研究正在进行中，值得期待。

晚期胃癌免疫治疗进展

在2023 ESMO大会上，III期KEYNOTE-811研究第3次中期分析结果公布。在曲妥珠单抗和化疗的基础上联合帕博利珠单抗一线治疗可改善HER2阳性转移性GC/GEJC患者的PFS，尤其在PD-L1 CPS≥1人群中，获益更明显（mPFS 10.9m vs 7.3m，HR 0.71）。此外，也观察到了OS获益（mOS 20m vs 15.7m，HR 0.81）。然而，在PD-L1 CPS＜1人群中，对照组曲妥珠单抗+化疗组的OS生存曲线呈现更高趋势，目前还没有合理的解释来阐释这一现象。

KEYNOTE-811研究的结果带来了启示和思考，HER2阳性胃癌精准治疗仍面临三大挑战，即3个“卡脖子”问题：挑战一是尽管HER2阳性胃癌的治疗策略在不断进步，但是否所有患者都需要联合免疫治疗，尤其是在CPS阴性患者中，如何联合治疗仍需要进一步研究。挑战二是谁是HER2阳性胃癌治疗真正的获益人群仍不明确。挑战三是治疗时机的精准性。尽管均为HER2阳性胃癌患者，不同部位、不同病理亚型、不同发病机制、不同分子通路、不同临床病理学特征，以及时间和空间异质性导致获益程度存在差异。

2023 ESMO大会上III期RATIONALE-305最终生存分析结果揭晓。在全人群中，替雷利珠单抗联合化疗和安慰剂+化疗组的mOS分别为15m和12.9m（分层HR 0.80，P=0.0011），在PD-L1评分≥5%的患者中，两组的mOS分别为16.4m和12.8m（分层HR 0.71）。全人群和PD-L1评分≥5%的GC/GEJC患者均可从替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中显著获益，PD-L1评分≥5%的患者更早获益且获益更明显，OS生存曲线更早出现分离趋势。

III期GEMSTONE-303研究的PFS和OS最终分析结果也在2023 ESMO大会上公布。该研究的主要终点为由研究者根据RECIST v1.1标准评估的PD-L1表达≥5%患者的PFS和OS。PD-L1表达≥5%患者的PFS、OS生存曲线很早即出现分离趋势，研究获得阳性结果，即PD-L1抑制剂舒格利单抗+化疗一线治疗显著改善了PD-L1≥5%患者的OS（mOS 15.6m vs 12.6m，P=0.0060）和PFS（mPFS 7.6m vs 6.1m，P＜0.0001），且显著提高ORR近16%（68.6% vs 52.7%）。该研究中两组的生存曲线快速分离趋势表明，只有筛选到合适的患者才有信心在初始阶段从免疫联合化疗中获益。

纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H 晚期GC/GEJC患者的II期研究（NO LIMIT研究）达到主要终点，29例患者的ORR为62.1%，DCR为79.3%。中位随访9个月，mPFS为13.8个月，mDOR和mOS尚未达到。12个月PF率和OS率分别为73%和80%。安全性与已知的纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的安全性一致，没有出现新的安全性信号，未观察到治疗相关死亡事件。该双免联合方案具有较高的疗效和良好耐受性。

晚期胃癌靶向治疗进展

DESTINY-Gastric 06研究是一项在中国进行的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）≥3线治疗HER2阳性胃癌的单臂、Ⅱ期研究，为DESTINY-Gastric 01的中国桥接研究，其结果在2023 ESMO Asia大会上公布。从患者基线特征看，≥5cm的病灶占多数，且患者接受治疗的线数偏晚。结果显示，ORR 28.8%，DCR 79.5%，mPFS 5.7个月，mOS 10.2个月。从DESTINY-Gastric 06研究现有数据来看，该疗法在中国获批HER2阳性晚期胃癌后线治疗适应症指日可待。

除此之外，靶向CLDN18.2、FGFR2b的多项联合治疗研究也正在如火如荼地开展中。例如，ILUSTRO研究队列3评估了Zolbetuximab联合帕博利珠单抗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。1b/3期FORTITUDE-102研究评估了Bemarituzumab联合化疗和纳武利尤单抗用于未经治疗的FGFR2b过表达晚期GC/GEJC患者的疗效和安全性。这些研究结果均值得期待。

小结

张小田教授最后指出，根据RATIONALE-305研究、GEMSTONE-303研究和T-DXd治疗HER2阳性胃癌研究等数据的表现，2024年《CSCO胃癌诊疗指南》将新增或调整相应药物的推荐意见。当然，也期待更多转化研究取得进展，更上一层楼，以促进晚期胃癌治疗策略的优化，使疗效better and better。最后，张小田教授希望年度胃癌进展盘点和梳理能够为医生的临床实践和未来研究提供帮助。

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责任编辑：Marie
排版编辑：樊雅琦