随着靶向治疗的蓬勃发展，非小细胞肺癌（NSCLC）已逐渐进入以驱动基因指导的精准治疗时代。EGFR突变是最常见的致癌驱动基因，EGFR-TKI为晚期NSCLC患者带来了长期的生存获益，但随着生存时间的延长，患者发生脑转移的风险也在逐渐提高。在EGFR突变NSCLC患者的临床实践中，应如何选择EGFR-TKI做好脑转移患者的管理，已成为临床医师关注的难题。【肿瘤资讯】特邀临沂市肿瘤医院刘欣红教授为大家答疑解惑。
临沂市肿瘤医院内五科主任，主任医师
山东省临床肿瘤学会转化医学专委会副主任委员
山东省抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
山东省医学会精准医学分会肺肿瘤学组委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会委员
山东省老年医学会肿瘤多学科诊疗专委会常委
临沂市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
临沂市医师协会肿瘤放疗医师分会副主任委员
临沂市医师协会化疗医师分会常委
脑转移严重影响NSCLC患者预后，既往治疗手段难以令人满意
约有20%~40% NSCLC患者可能发生脑转移[1]。脑转移严重影响患者的生活质量，导致患者的生存期缩短。如未经有效干预，患者的预期生存时间仅1~2个月，脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一[2]。
在化疗时代，由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在，化疗药物难以到达脑部，无法到达有效治疗浓度，使得脑转移瘤极少可从系统治疗中获益。因此脑转移的干预以局部治疗为主，包括手术治疗、全脑放疗、立体定向放射外科等。然而，放疗后的远期不良反应（包括神经认知功能障碍、记忆丧失等）可能影响患者接受进一步抗肿瘤治疗的积极性，手术治疗也通常主要适用于脑转移灶较大，且存在占位效应、明显水肿等高危症状的患者，以迅速缓解症状，而且术后通常需要接受放疗。
如今，晚期NSCLC已经进入精准治疗时代，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已建立了驱动基因阳性晚期NSCLC的一线治疗新模式。针对脑转移患者的治疗或预防，基于TKI类药物的系统治疗也逐渐成为优选方案。
相比放疗、化疗，第一/二代EGFR-TKI表现出优势
以厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI，在临床研究中显示出对脑转移患者的疗效。在CTONG 0803研究中[3]，厄洛替尼治疗无症状EGFR突变NSCLC脑转移患者，中位无进展生存期（PFS）可达到15.2个月。在另一项回顾性研究中[4]，一线埃克替尼组患者脑转移发生率明显低于化疗组，同时安全性优于全脑放疗组。
全球、多中心、随机、开放标签III期BRAIN研究[5]，评估了埃克替尼对比全脑放疗±化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。中位随访16.5个月时，埃克替尼组和放疗组的颅内无进展生存期（iPFS）分别为10.0个月和4.8个月，同时埃克替尼组患者发生≥3级不良事件（AE）的比例更低（8% vs. 38%），提示EGFR-TKI较传统治疗手段在EGFR突变脑转移患者中更有效。而第二代EGFR-TKI阿法替尼在临床研究中也显示出对脑转移患者的疗效，对比化疗可显著延长PFS[6,7]。
第三代EGFR-TKI：脑转移患者的优先选择
第三代EGFR-TKI已在一线治疗领域获得广泛应用，基于脑转移患者表现出的优异疗效，第三代EGFR-TKI已成为脑转移患者的一线治疗优选方案。奥希替尼作为首款第三代EGFR-TKI，对比第一/二代EGFE-TKI显示出更强的血脑屏障透过性，在脑转移患者中积累了丰富的循证医学证据。III期FLAURA研究显示[8]，在合并中枢神经系统（CNS）转移患者中，奥希替尼对比标准治疗显著降低了52%的疾病进展或死亡风险（P=0.014），具有显著更优的颅内疗效（CNS ORR：66% vs. 43%，P=0.011）。
OCEAN研究是一项探索奥希替尼治疗未经放疗伴CNS转移、EGFR突变患者的II期研究[9]，在2022 ESMO大会上公布的一线队列数据中，脑转移灶的缓解率（BMRR）达到76.9%（按PAREXEL评估）。同样在2022 ESMO大会上公布的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究FLOURISH中[10]，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19de或21L858R）晚期NSCLC伴CNS转移患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到60.0%和95.0%，1年PFS率达到78.9%。
此外，其他第三代EGFR-TKI在脑转移患者中也显示出优异的疗效，例如国内自主研发的阿美替尼。在阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期AENEAS研究中[11]，cFAS和cEFS分析集结果均显著延长了患者的CNS 中位PFS（cFAS：29.0个月 vs. 8.3个月，P＜0.0001；cEFS：29.0个月 vs. 8.3个月，P=0.0007），同时具有更好的颅内缓解表现（cFAS:62.7% vs. 49.1%；cEFS: 85.7% vs. 75.0%）。在伴CNS转移患者的III期临床研究中，伏美替尼也显示出良好的颅内疗效，对比吉非替尼取得了更优的CNS PFS（20.8个月 vs. 9.8个月）和CNS ORR（91% vs. 65%）[12]。
结语：
在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗中，无论基线是否存在脑转移，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI均是更优的一线治疗选择。
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