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刘欣红教授:如何为伴脑转移EGFR突变晚期NSCLC患者优选一线治疗方案?

02月06日
肺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着靶向治疗的蓬勃发展,非小细胞肺癌(NSCLC)已逐渐进入以驱动基因指导的精准治疗时代。EGFR突变是最常见的致癌驱动基因,EGFR-TKI为晚期NSCLC患者带来了长期的生存获益,但随着生存时间的延长,患者发生脑转移的风险也在逐渐提高。在EGFR突变NSCLC患者的临床实践中,应如何选择EGFR-TKI做好脑转移患者的管理,已成为临床医师关注的难题。【肿瘤资讯】特邀临沂市肿瘤医院刘欣红教授为大家答疑解惑。

刘欣红

临沂市肿瘤医院内五科主任,主任医师
山东省临床肿瘤学会转化医学专委会副主任委员
山东省抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
山东省医学会精准医学分会肺肿瘤学组委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会委员
山东省老年医学会肿瘤多学科诊疗专委会常委
临沂市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
临沂市医师协会肿瘤放疗医师分会副主任委员
临沂市医师协会化疗医师分会常委

脑转移严重影响NSCLC患者预后,既往治疗手段难以令人满意

约有20%~40% NSCLC患者可能发生脑转移[1]。脑转移严重影响患者的生活质量,导致患者的生存期缩短。如未经有效干预,患者的预期生存时间仅1~2个月,脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一[2]

在化疗时代,由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在,化疗药物难以到达脑部,无法到达有效治疗浓度,使得脑转移瘤极少可从系统治疗中获益。因此脑转移的干预以局部治疗为主,包括手术治疗、全脑放疗、立体定向放射外科等。然而,放疗后的远期不良反应(包括神经认知功能障碍、记忆丧失等)可能影响患者接受进一步抗肿瘤治疗的积极性,手术治疗也通常主要适用于脑转移灶较大,且存在占位效应、明显水肿等高危症状的患者,以迅速缓解症状,而且术后通常需要接受放疗。

如今,晚期NSCLC已经进入精准治疗时代,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已建立了驱动基因阳性晚期NSCLC的一线治疗新模式。针对脑转移患者的治疗或预防,基于TKI类药物的系统治疗也逐渐成为优选方案。

相比放疗、化疗,第一/二代EGFR-TKI表现出优势

以厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI,在临床研究中显示出对脑转移患者的疗效。在CTONG 0803研究中[3],厄洛替尼治疗无症状EGFR突变NSCLC脑转移患者,中位无进展生存期(PFS)可达到15.2个月。在另一项回顾性研究中[4],一线埃克替尼组患者脑转移发生率明显低于化疗组,同时安全性优于全脑放疗组。

全球、多中心、随机、开放标签III期BRAIN研究[5],评估了埃克替尼对比全脑放疗±化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。中位随访16.5个月时,埃克替尼组和放疗组的颅内无进展生存期(iPFS)分别为10.0个月和4.8个月,同时埃克替尼组患者发生≥3级不良事件(AE)的比例更低(8% vs. 38%),提示EGFR-TKI较传统治疗手段在EGFR突变脑转移患者中更有效。而第二代EGFR-TKI阿法替尼在临床研究中也显示出对脑转移患者的疗效,对比化疗可显著延长PFS[6,7]

第三代EGFR-TKI:脑转移患者的优先选择

第三代EGFR-TKI已在一线治疗领域获得广泛应用,基于脑转移患者表现出的优异疗效,第三代EGFR-TKI已成为脑转移患者的一线治疗优选方案。奥希替尼作为首款第三代EGFR-TKI,对比第一/二代EGFE-TKI显示出更强的血脑屏障透过性,在脑转移患者中积累了丰富的循证医学证据。III期FLAURA研究显示[8],在合并中枢神经系统(CNS)转移患者中,奥希替尼对比标准治疗显著降低了52%的疾病进展或死亡风险(P=0.014),具有显著更优的颅内疗效(CNS ORR:66% vs. 43%,P=0.011)。

OCEAN研究是一项探索奥希替尼治疗未经放疗伴CNS转移、EGFR突变患者的II期研究[9],在2022 ESMO大会上公布的一线队列数据中,脑转移灶的缓解率(BMRR)达到76.9%(按PAREXEL评估)。同样在2022 ESMO大会上公布的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究FLOURISH中[10],奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变(19de或21L858R)晚期NSCLC伴CNS转移患者,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到60.0%和95.0%,1年PFS率达到78.9%。

此外,其他第三代EGFR-TKI在脑转移患者中也显示出优异的疗效,例如国内自主研发的阿美替尼。在阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期AENEAS研究中[11],cFAS和cEFS分析集结果均显著延长了患者的CNS 中位PFS(cFAS:29.0个月 vs. 8.3个月,P<0.0001;cEFS:29.0个月 vs. 8.3个月,P=0.0007),同时具有更好的颅内缓解表现(cFAS:62.7% vs. 49.1%;cEFS: 85.7% vs. 75.0%)。在伴CNS转移患者的III期临床研究中,伏美替尼也显示出良好的颅内疗效,对比吉非替尼取得了更优的CNS PFS(20.8个月 vs. 9.8个月)和CNS ORR(91% vs. 65%)[12]

结语:

在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗中,无论基线是否存在脑转移,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI均是更优的一线治疗选择。
 

参考文献

[1] PREUSSER M, CAPPER D, ILHAN-MUTLE A, et al. Brain metastases: pathobiology and emerging targeted therapies[J]. Acta Neuropathol, 2012, 123(2): 205-222.
[2] 石远凯 , 孙燕 , 于金明 , 等 . 中国肺癌脑转移诊治专家共识 (2017年版)[J]. 中国肺癌杂志 , 2017, 20(1): 1-12.
[3] WU YL, ZHOU C, CHENG Y, et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases: a phase Ⅱ study (CTONG-0803) [J].Ann Oncol, 2013, 24(4): 993-999.
[4] ZHAO X, ZHU G, CHEN H, et al. Efficacy of icotinib versus traditional chemotherapy as first-line treatment for preventing brain metastasis from advanced lung adenocarcinoma in patients with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation [J]. J Cancer Res Ther,2016, 12(3): 1127-1131
[5] YANG JJ, ZHOU C, HUANG Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3,open-label, parallel, randomised controlled trial [J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(9): 707-716.
[6] WU YL, ZHOU C, HU CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2014,15(2): 213-222.
[7] SCHULER M, WU YL, HIRSH V, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases [J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(3): 380-390.
[8] Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Nakagawa K, et al. CNS response to osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFR-TKI sensitising mutation (EGFRm)-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): data from the FLAURA study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28: x189.
[9] 990P-Osimertinib for RT-naïve CNS metastasis of EGFR mutationpositive NSCLC: Phase II OCEAN study (LOGIK 1603/WJOG 9116L), part of the first-line cohort.2022 ESMO.
[10] 1123P-Real-world outcomes of first-line osimertinib for EGFR mutated advanced NSCLC patients in China: Interim analysis of the FLOURISH study.2022 ESMO.
[11] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.J Clin Oncol.2022 Sep 20;40(27):3162-3171.
[12] SHI Y, et al. Central Nervous System Efficacy of Furmonertinib(AST2818) versus Gefitinib as First-line treatment for EGFR-Mutated NSCLC: Results from the FURLONG study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(11):1297-1305.

 
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评论
02月17日
欧阳波
酒钢医院 | 呼吸内科
内容很精彩,值得学习!
02月16日
郭永轶
西吉县人民医院 | 外科
在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗中,无论基线是否存在脑转移,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI均是更优的一线治疗选择。