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【中国好声音】卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和肝动脉输注化疗治疗巴塞罗那诊所肝细胞癌 C 期肝癌：一项 II 期研究

01月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，中山大学发布在信号转导目标（
Signal Transduct Target Ther）一项二期研究。此项研究报道了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC的联合治疗在BCLC C期对HCC显示出令人鼓舞的结果和可控的安全性问题。

在世界范围内，原发性肝癌是第六大最常见的癌症诊断，在癌症相关死亡率方面排名第三，肝细胞癌（HCC）占这些原发性肝癌病例的 75-80%。在中国，超过80%的HCC病例起源于乙型肝炎病毒（HBV）感染，5年总生存率（OS）仅为10%至18%。已进展为巴塞罗那诊所肝癌（BCLC） C 期的 HCC，其特征是体能状态为 1-2、明显的血管浸润，例如门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）和/或有肝外转移，通常排除手术干预。此外，肝癌中存在肿瘤血栓和肝外转移是预后不良的危险因素。尽管最近BCLC的C期患者的治疗选择有所增加，但仍需要新的治疗策略。

当抗血管生成药物与抗 PD-1 治疗联合使用时，免疫检查点活性受到抑制，T 细胞功能增强，与单独使用抗 PD-1 治疗相比，可产生更有效的抗肿瘤反应。PD-1拮抗剂卡瑞利珠单抗与专注于VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼的组合在晚期HCC病例中显示出显著的抗肿瘤作用。国际随机对照CARES-310试验表明，对于不可切除的HCC患者，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼比索拉非尼具有生存优势。这些发现导致卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中国被批准作为不可切除肝细胞癌的一线治疗方法。

使用奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX）组合的肝动脉输注化疗（HAIC）可有效降低肝内肿瘤负荷，因为它允许将化疗药物靶向输送到供应肿瘤的动脉。与经动脉化疗栓塞术（TACE）相比，HAIC-FOLFOX 对大型 HCC 的 OS 显著延长，总体安全性更好。与单独使用索拉非尼相比，HAIC-FOLFOX和索拉非尼的联合使用显示出HCC患者生存率的提高。在最近的一项单臂试验中，HAIC-FOLFOX 联合仑伐替尼和特瑞普利单抗（一种抗 PD-1 抗体）被发现可用于治疗具有高危特征的晚期 HCC 患者。

综上所述，假设卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合 HAIC 可能会进一步改善结果。因此，本研究旨在评估卡瑞利珠单抗和阿帕替尼与 HAIC-FOLFOX 一起用于 BCLC C 期 HCC 患者的治疗益处。

疗效

截至2022年9月30日，中位随访时间为23.10个月。HAIC的中位周期为6个（范围为4至6个）;卡瑞利珠单抗的中位周期为9个月（范围为4至32个月），阿帕替尼的中位持续时间为9.1个月（范围为1.8至27.9个月）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1，确认的客观反应率（ORR）为77.1%（95%CI：59.9%~89.6%），疾病控制率（DCR）为97.1%（95%CI：85.1%~99.9%）。当关注肝脏特异性PFS时，中位持续时间为10.68个月（95%CI：8.90~15.15）。缓解时间（TTR）为2.66个月（95%CI：2.10~2.89），中位缓解持续时间（DoR）为7.52个月（95%CI：4.83~12.52）。三联治疗后，35例患者中有6例（17.1%）达到疾病降期并接受根治性治疗（5例患者接受R0切除术，1例患者接受根治性消融术）。

所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAE）,26例（74.3%）患者出现≥3级或以上的TRAE，主要事件为淋巴细胞计数减少（37.1%）和中性粒细胞计数减少（34.3%)。在 13 例患者（37.1%）中观察到反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP），其中大多数表现为 1 级。14例（40.0%）患者出现与阿帕替尼相关的高血压，主要在1级和2级。分别在29例（82.9%）和27例（77.1%）患者中观察到HAIC诱导的中性粒细胞和淋巴细胞计数减少。AE促使2例患者减少剂量，而4例患者因AE停止治疗，共有 13 例患者出现严重 AE （SAE），其中血小板计数下降（14.3%）是最常见的。5例（14.3%）患者出现免疫相关SAE，其中免疫性皮炎1例（3级）、RCCEP1例（3级）、血小板减少症1例（3级）、免疫性肝炎2例（分别为3级、4级）;在停用卡瑞利珠单抗和类固醇治疗后，他们都康复了。

讨论

随着抗血管生成药物和免疫疗法的整合，HCC的治疗前景取得了重大进展。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗HCC的ORR为27.3%，中位PFS为6.8个月。作者研究中的三联治疗显示出更高的ORR（77.1%，RECIST v1.1）和延长的PFS（10.38个月），这表明BCLC C期的HCC可能受益于在卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的基础上加入HAIC。HAIC-FOLFOX、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的协同抗肿瘤作用可能是生存获益的原因。在HAIC中，将化疗药物直接注入肿瘤约50小时。HAIC-FOLFOX 中的奥沙利铂和氟尿嘧啶诱导肿瘤细胞死亡，从而释放肿瘤抗原。阿帕替尼在HAIC治疗后第8天开始，以留出恢复期，有利于HAIC引起的短暂性肝功能损害，并降低联合化疗和其他药物的肝毒性。此外，低剂量阿帕替尼诱导延长的血管正常化，从而减少肿瘤缺氧和酸中毒，并增强浸润免疫细胞的功效。抗PD-1疗法靶向免疫检查点并激活细胞毒性T淋巴细胞功能，从而提供更有利的抗肿瘤活性。因此，卡瑞利珠单抗在第二个治疗周期开始。

具有高危特征的HCC患者的预后仍然不理想。研究还招募了高危患者，包括 8 名 Vp 4 PVTT 患者和 21 名肿瘤大于 10 cm 的患者。根据亚组分析，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC-FOLFOX联合治疗对这些患者产生了较高的反应率。值得注意的是，一名最初符合纳入标准且 ECOG PS 评分为 1 的患者在治疗前恶化至 2。尽管如此，患者在治疗后仍表现出 ECOG PS 评分的改善并实现了 PR。这一观察结果表明，该方案可能会将益处扩大到ECOG PS评分较差的患者，尽管需要进一步的研究来证实这一点。

三联治疗后，6例患者（17.1%）达到疾病降期并接受根治性治疗，其中5例患者接受R0切除术，1例患者接受根治性消融术。关于HAIC的其他几项研究也讨论了这一优势。根据一项针对大型 HCC 患者的研究，与 TACE 组相比，HAIC-FOLFOX 组的根治性手术切除率显着增加（24% 对 12%）。此外，在接受 HAIC 联合索拉非尼或 HAIC 作为独立治疗的 HCC 患者中，多达 12% 的患者实现了疾病降级。

恶性肿瘤患者的生活质量至关重要，特别是因为它已被证明会影响患者的长期预后。与基线相比，大多数患者在治疗的四个周期内经历了短暂的生活质量恶化，然后逐渐改善。有趣的是，QoL的改善似乎与疾病的控制相吻合。REFLECT研究还发现，与无反应者相比，反应者与较低的恶化风险和更好的QoL得分有关。这强调了有效控制肿瘤对改善患者生活质量的重要性。

这项试验并非没有局限性。首先，单臂设计中缺乏对照臂，因此很难明确地将观察到的益处完全归因于在 HAIC 后增加全身治疗。其次，该研究的样本量有限，尽管符合Simon两阶段设计的预定标准，但提前终止研究可能会导致ORR的高估。为了全面评估三联疗法的优点，作者启动了一项随机对照 3 期试验（NCT05313282）旨在评估其与卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼相比对BCLC C期HCC患者的益处。第三，该研究专门招募了HBV感染患者，占中国HCC病例的85-90%。虽然这一重点与中国普遍存在的肝细胞癌病因相一致，但它可能会限制研究结果对由其他原因引起的肝细胞癌病例的推断。

总之，联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC的方案在治疗BCLC C期HCC患者方面显示出疗效和安全性。在不久的将来，3期研究可能会获得更有力证据的结论。

参考文献

Zhang TQ, Geng ZJ, Zuo MX, Li JB, Huang JH, Huang ZL, Wu PH, Gu YK. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 27;8(1):413. doi: 10.1038/s41392-023-01663-6. PMID: 37884523; PMCID: PMC10603153.

责任编辑：肿瘤资讯-Emma
排版编辑：肿瘤资讯-Emma

03月21日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了。

【中国好声音】卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和肝动脉输注化疗治疗巴塞罗那诊所肝细胞癌 C 期肝癌 ：一项 II 期研究

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