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【JCO】GO联合FLAG-Ida可显著提高年轻新诊断AML患者EFS和伴NPM1或FLT3突变患者OS

01月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

数十年来蒽环类药物联合阿糖胞苷（Ara-C）的“3+7”方案一直是年轻新诊断急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗，近年来随着新药的问世和普及，“3+7”方案是否仍是年轻新诊断AML的最佳治疗？在AML15研究中，与多柔比星联合阿糖胞苷（DA）联合/不联合依托泊苷（ADE）方案相比，氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和伊达比星（FLAG-Ida）方案可提高缓解率，降低复发率，但对总生存（OS）无明显改善。且FLAG-Ida血液学毒性更强，影响巩固治疗。既往多项研究显示加用GO可获得OS获益，但对其最佳给药频次以及分子生物学获益亚组仍知之甚少。近日，JCO上发表了一项随机对照研究，比较了FLAG-Ida+GO或DA+GO，以及GO单次给药或两次给药在年轻新诊断AML中的疗效和安全性。结果显示，FLAG-Ida+GO可显著降低复发风险、提高3年无事件生存（EFS）；同时可显著提高伴NPM1或FLT3突变患者的3年OS；且GO单次给药或两次给药无明显差异。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者，详情如下。

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研究目的

美国国家癌症研究所（NCRI）AML19研究的主要目的是通过比较DA和FLAG-Ida分别联合GO单次给药或两次给药评估无不良细胞遗传学的年轻新诊断AML患者的最佳诱导化疗方案。出于毒性考虑，考察GO两次给药的疗效和安全性，尤其是与FLAG-Ida联用时。

次要研究目的是评估上述化疗方案对不同分子生物学和细胞遗传学亚组的影响、对微小残留病（MRD）清除的影响以及两周期FLAG-Ida+GO后巩固治疗的获益。

研究方法

NCRI AML19研究共纳入2015年11月-2020年11月1498例无不良细胞遗传学、年龄16-60岁或>60岁但体能状态良好适合强诱导化疗、新诊断的新发或继发AML或骨髓增生异常综合征（MDS）-EB2患者。

1479例患者随机分配至FLAG-Ida组（n=738）或DA组（n=741）。1479例患者中，1033例随机分配至GO单次给药（GO1，n=514）或D1和D4两次给药（GO2，n=519）。一周期后非高危组患者接受无GO方案再诱导，两周期后非高危组患者可接受最多两周期的大剂量Ara-C巩固治疗。FLAG-Ida组完成两周期诱导治疗后再次随机至接受0、1、或2周期大剂量Ara-C巩固治疗。

研究结果

诱导治疗

GO1和GO2的缓解率和生存未见差异。DA+GO和FLAG-Ida+GO两周期诱导治疗的缓解率未见差异，完全缓解（CR）率86.6% vs 87.2%；CR+伴不完全血细胞恢复的CR（CRi）率90.7% vs 93.0%；30天和60天死亡率未见差异（D30：2.9% vs 3.1%；D60：4.6% vs 4.3%）；GO1和GO2的30天和60天死亡率也未见差异。

巩固治疗

比较接受大剂量Ara-C巩固治疗的三组患者（n=85），累计复发率（CIR，P=0.033）和无复发生存率（RFS，P=0.021）均可见明显差异，1周期巩固治疗组复发率更高，但OS和缓解状态累计死亡率（CIDCR）未见明显差异。

长期生存

中位随访32个月，GO1和GO2的CIR（3年CIR：31% vs 35%）、OS（3年OS：66% vs 63%，HR 1.16）、EFS（3年EFS：52% vs 49%，HR 1.09）和CIDCR（3年CIDCR：9.2% vs 9.7%）均未见差异。

与DA+GO相比，FLAG-Ida+GO复发率显著降低（3年CIR：41% vs 24%，P<0.01），EFS显著提高（3年EFS：45% vs 57%，HR 0.73 [95%CI，0.61-0.87]，P<0.001），且该在不同年龄、性别、体能状态或疾病种类中均可获益，但OS未见明显差异（3年OS：63% vs 66%，HR 0.92 [95%CI，0.75-1.13]，P=0.41），可能与DA+GO组复发难治患者较高的挽救治疗成功率相关。

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图1 DA+GO和FLAG-Ida+Go的治疗结局比较

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图2 DA+GO和FLAG-Ida+Go的生存比较

亚组分析

FLAG-Ida+GO可显著延长NPM1突变患者EFS（n=308，3年EFS：52.5% vs 70.2%）和OS（3年OS：64% vs 82%，HR 0.5）。此外，FLAG-Ida+GO可显著延长FLT3突变患者OS（n=275，3年OS：54% vs 64%，HR 0.67），包括FLT3-ITD突变和TKD突变。

毒性

FLAG-Ida2期诱导治疗后血液学毒性增加，中性粒细胞和血小板恢复时间显著延长，1周期诱导治疗后GO单次给药或两次给药对中性粒细胞和血小板恢复无明显影响。FLAG-Ida 2周期后的血液学毒性导致进入后续巩固治疗患者比例有所降低。

研究结论

FLAG-Ida+GO可显著降低复发风险、提高3年EFS；同时可显著提高伴NPM1或FLT3突变患者的3年OS；且GO单次给药或两次给药无明显差异。

讨论

本大样本随机对照研究显示GO分次给药并未带来生存获益。FLAG-Ida+GO与DA+GO相比，可加深骨髓抑制和增加缓解状态患者死亡率，尽管可显著提高EFS和降低复发率，但在总人群中无OS获益。在这种情况下，临床需根据患者分子学亚组综合权衡联合GO带来的获益和风险。

参考文献

Russell NH, Wilhelm-Benartzi C, Othman J, et al. Fludarabine, Cytarabine, Granulocyte Colony-Stimulating Factor, and Idarubicin With Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival in Younger Patients With Newly Diagnosed AML and Overall Survival in Patients With NPM1 and FLT3 Mutations. J Clin Oncol. Published online January 12, 2024. doi:10.1200/JCO.23.00943.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

01月30日

侯科超

枣庄市胸科医院（枣庄市肿瘤医院） | 肿瘤内科

急性髓系白血病的治疗