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Cancers丨南京鼓楼医院陈兵教授团队对BCL-2抑制剂相关进展的综述

2024年01月26日

整理：肿瘤资讯

近年来，BCL-2靶点一直是热门讨论话题，南京鼓楼医院陈兵教授团队就BCL-2抑制剂的当前进展和未来策略进行了详细梳理。本期就该文献进行解读及分享。

陈兵教授

南京大学医学院附属鼓楼医院血液科主任、造血干细胞移植中心主任
主任医师，教授，博士生（后）导师
中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员
中国老年医学会血液学分会骨髓瘤学组委员

CSCO多发性骨髓瘤专委会委员

江苏省医学会血液学分会副主任委员、浆细胞病学组组长

江苏省研究型医院学会浆细胞病专委会主任委员
江苏省免疫学会血液免疫学专委会副主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
南京医学会血液学分会副主任委员
擅长多发性骨髓瘤的诊治及造血干细胞移植。2012年作为访问学者赴美国纪念斯隆凯特林癌症中心学习造血干细胞移植及多发性骨髓瘤细胞治疗技术。主持国家自然科学基金面上、江苏省科技厅重点研发、江苏省卫健委医学重点等科研项目多项。

该篇综述了BCL-2抑制剂在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗中的最新进展。BCL-2抑制剂通过抑制抗凋亡蛋白，促进促凋亡蛋白诱导细胞凋亡。维奈克拉是FDA批准的第一个BCL-2抑制剂，已应用于急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗。在血液系统恶性肿瘤中，维奈克拉与其他药物联合应用可提高缓解率和生存获益。在实体瘤治疗中，BCL-2抑制剂的疗效仍面临挑战，但基因标记的开发有助于更好地了解其在乳腺癌、肺癌等实体瘤中的应用场景。目前，多种协同组合显示出良好的疗效，但仍需要进一步评估和开发更有效的治疗策略。

BCL-2抑制剂在CLL、AML、MM和其他血液系统恶性肿瘤中的应用

CLL：维奈克拉的第一项临床试验是用于治疗复发和/或难治CLL(R/RCLL)和SLL患者。在接受维奈克拉单药治疗的116例患者中，92例(79%)达到缓解。在预后不良(如染色体17p缺失)的患者亚组中，缓解率也在70%~80%。总共有20%的患者完全缓解，400mg剂量患者的15个月无进展生存(PFS)率估计为69%。

最近的研究也评估了维奈克拉联合奥妥珠单抗的效果。

在先前未接受治疗的CLL患者中，Ven组的2年PFS率明显高于氯苯布西+奥妥珠单抗组，为88.2%，并且在TP53缺失和/或突变的患者中也观察到类似的生存获益。这项3期临床试验进一步证实，在停药2年内，VenO组继续获得比另一组更多的PFS获益CLARITY的结果表明，维奈克拉联合伊布替尼(一种BTK抑制剂)治疗47例R/RCLL患者耐受性良好。缓解率为89%，其中27例达到完全缓解，并且高MRD根除率成功达到。对于确诊的uMRD患者，维奈克拉+伊布替尼仍有可能成为一线治疗方案。此外，还设计并实施了维奈克拉与抗CD20单克隆抗体和BTK抑制剂的三联药方案。维奈克拉联合CD20单抗和BTK抑制剂治疗CLL能够在安全性和耐受性良好的情况下诱导深度应答。

AML：3期VIALE-A试验显示,在先前未接受治疗但不符合强化治疗条件的AML患者中，阿扎胞苷联合维奈克拉的患者总生存期(OS)比单独接受阿扎胞苷的患者更长(14.7个月vs.6个月)，CR率明显更高(36.7%vs.17.9%)。

MM：一项1b期试验研究了维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松治疗RRMM的临床疗效。66例患者中有44例(67%)有反应，42%的患者达到>/=VGPR该三药方案的3期试验显示，与安慰剂+硼替佐米和地塞米松相比，维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松组PFS显著改善(22.4个月vs11.5个月)。然而，维奈克拉治疗组的感染率和死亡率均高于安慰剂组。在维奈克拉组中，8例患者发生了治疗中发生的致死性感染，3例患者发生了与治疗相关的死亡。安慰剂组未观察到此类不良事件。因此，在维奈克拉联合硼替佐米治疗开始前选择合适的患者，并关注治疗期间的安全信号是非常重要的。

其他血液系统恶性肿瘤：维奈克拉药治疗已被证明对非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者有效，包括MCL、滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一项针对NHL的1期研究中，维奈克拉在不同亚型中均具有良好的耐受性。所有患者的ORR为44%，每个亚型存在差异。MCL的ORR最高，为75%，其次是FL,DLBCL的ORR最差，为18%。另一方面，维奈克拉联合标准方案(CD20单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-/G-CHOP))治疗DLBCL和FL已被证实具有可接受的安全性维奈克拉和小剂量navitoclax联合传统化疗治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病或淋巴细胞淋巴瘤患者耐受性良好，初始疗效理想，CR率为60%。最近的研究表明，维奈克拉对高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者有效。

BCL-2抑制剂在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肉瘤和其他实体瘤中的应

雌激素受体(ER)阳性乳腺癌是第一个将维奈克拉用于临床试验的实体肿瘤类型。早在2013年，ABT-199就被证实能明显增强肿瘤对他莫昔芬的应答，并能抵消他莫昔芬在er阳性乳腺癌异种移植中的某不良反应。

SCLC（肺癌）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后非常差，由于治疗方案有限，迫切需要新的治疗方法。单独维奈克拉已被证明对相当数量的SCLC细胞系有效，BCL-2表达经常上调，并作为药物敏感性的预测因子。对于BCL-2高表达的SCLC，无论是小鼠还是细胞系，维奈克拉都能有效地抑制BCL-2的表达，这为其在高BCL-2SCLC患者中的临床应用提供了依据。

胰腺癌患者的临床预后极差，吉西他滨耐药给患者带来巨大挑战。令人鼓舞的是，BCL-2抑制能够逆转吉西他滨耐药性，维奈克拉通过下调吉西他滨诱导的BCL-2过表达来增强吉西他滨对肿瘤生长的抑制作用。

软组织肉瘤(STSs)是一种常见的恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。软组织肉瘤患者的预后不容乐观，新的治疗策略有待探索。术前放疗是STS患者常用的治疗方法。然而，术后复发相当频繁，因此导致死亡。与单独放疗相比，放疗后加入维奈克拉或navi-itoclax可迅速诱导STS模型的细胞凋亡。

此外，据报道，维奈克拉联合其他抗肿瘤药物对恶性胸膜间皮瘤、鼻咽癌、卵巢癌、结直肠癌和肝细胞癌有效。

结论

BCL-2抑制剂是一类靶向细胞凋亡的代表性药物，在治疗肿瘤方面表现出引人瞩目的特点，具有强大的靶向疗效，在新药时代脱颖而出。

原文:Cancers 2023, 15, 4957. https://doi.org/10.3390/cancers15204957