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【中国好声音】程树群&刘艳芳教授研究见刊Nature Medicine，公布信迪利单抗辅助治疗高危肝细胞癌最新结果

01月26日

来源： iNature

肝细胞癌(HCC)，尤其是伴有微血管侵袭(MVI)时，在肝切除术后复发的风险较高。辅助免疫治疗被认为是HCC合并MVI治疗中一种颇具前景的途径。
2024年1月19日，海军军医大学程树群教授及刘艳芳教授共同担任通讯作者于Nature Medicine 在线发表题为“Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial”的研究论文，该研究旨在评估信迪利单抗在可切除HCC患者中辅助治疗的疗效和安全性。

程树群

主任医师、教授、博士生导师

海军军医大学东方肝胆外科医院临床研究院副院长、肝外六科主任
上海市肝胆肿瘤研究中心主任
中国医师协会肝癌专业委员会主任委员
教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部重点专项首席科学家、国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”
人民名医-卓越建树（第五届）
从事肝癌外科30余年，发表Nat Med、 J Clin Oncol、Gastroenterol、Nat Cancer、Nat Com、Hepatol、J Hepatol 等国内外论文160多篇
出版专著《肝癌门静脉癌栓治疗》、《癌栓学》
获上海市科技进步奖一等奖、首届国家科技进步奖创新团队奖等

刘艳芳

副主任，副主任医师、副教授

海军军医大学第一附属医院病理科副主任，副主任医师、副教授
上海市医学会病理专科分会青年委员会副主任委员
上海市医学会呼吸专科分会结构病理学组，副组长
中国解剖协会青年工作委员会委员
中国抗癌协会乳腺病理学组委员
《Journal of Pancreatology》期刊青年编委
主要从事：临床病理诊断工作
科研方向：肿瘤免疫及免疫治疗
入选国家优秀青年自然科学基金、上海市青年科技启明星、全军优秀博士学位论文、中国免疫学青年学者奖
主持国家自然科学基金4项
国家重点研发计划子课题负责人
参与青年科学家项目等
获得国家发明专利5项
以主要责任作者在Nature Medicine、Cancer Cell等期刊发表研究论文
主译病理学专著一部

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符合条件的肝癌合并MVI患者按1:1的比例随机分为信迪利单抗组或主动监测组。信迪利单抗组每3周静脉注射一次，共8个周期。主要终点是意向治疗人群的无复发生存(RFS)。关键次要终点包括总生存(OS)和安全性。从2020年9月1日至2022年4月23日，共有198名符合条件的患者被随机分配接受信迪利单抗辅助治疗(n=99)或接受主动监测(n=99)。中位随访23.3个月后，试验达到了预定的终点。

与主动监测相比，信迪利单抗显著延长了RFS(中位RFS，27.7个月 vs 15.5个月；HR=0.534，95% CI 0.360~0.792；p=0.002)。两组OS均尚未达到（HR= 0.505, 95% CI 0.254~1.006）。信迪利单抗组的1年OS率为99.0%，主动监测组的1年OS率为93.9%；信迪利单抗组2年OS率为87.9%，主动监测组为78.0%。在信迪利单抗组中，12.4%的患者出现3级或4级治疗相关不良事件，其中最常见的是谷丙转氨酶水平升高(5.2%)和贫血(4.1%)。这些发现支持免疫检查点抑制剂作为这些高危患者有效辅助治疗的潜力。

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图1. 研究RFS和OS结果

肝细胞癌(HCC)是一种普遍存在的侵袭性恶性肿瘤，对全球健康造成了重大负担。肝切除术是目前早期HCC的主要治疗方法。然而，尽管进行了根治性切除，HCC患者仍面临相当大的复发风险。值得注意的是，微血管侵袭(MVI)患者的复发风险更高，其特征是肿瘤细胞存在于原发肿瘤附近的小血管内。这凸显了对有效佐剂治疗以补充肝切除术和改善预后的迫切需求，特别是在这一高危亚组患者。辅助治疗在原发性治疗后进行，以降低复发风险，已显示出减轻HCC复发和提高术后患者生存率的希望。先前关于HCC辅助治疗选择的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上。

这项随机、对照、2期试验旨在研究肝癌合并MVI患者肝切除术后辅助使用PD-1抑制剂的有效性和安全性。结果表明，与主动监测相比，信迪利单抗辅助治疗显著提高了RFS，强调了这种PD-1抑制剂对肝癌合并MVI患者的潜在价值。此外，亚组分析的结果提供了额外的证据，证明了与肿瘤特征无关的辅助信迪利单抗的优势，从而支持了该结果的可靠性。特别是，即使肿瘤直径大于5cm，多发肿瘤或高危MVI级别的患者也存在益处。此外，该研究表明佐剂信迪利单抗具有可接受的安全性和良好的耐受性。

图2. 不同患者的亚组分析结果

在这项研究中，作为辅助治疗显示出令人鼓舞的治疗效果。信迪利单抗组的中位RFS为27.7个月，而主动监测组的中位RFS为15.5个月，这是一个重要的发现，代表RFS几乎增加了两倍。亚组分析结果表明，信迪利单抗辅助治疗对AFP阴性患者的益处有限。在安全性方面，该研究中信迪利单抗组中超过一半的患者经历了至少一种与治疗相关的不良事件（AE），其中贫血、发热、疲劳和ALT水平升高是最常见的。这些发现与信迪利单抗的已知安全性一致。然而，只有8.1%的患者停用了信迪利单抗。这表明大多数AE是可控的。因此，信迪利单抗在HCC辅助治疗中具有良好的安全性。

总之，该研究强调了信迪利单抗作为肝癌合并MVI患者辅助治疗的有效性。这些证据预示着HCC治疗策略的变革，特别是对于复发风险高的患者。

参考文献

Wang K, Xiang YJ, Yu HM, Cheng YQ, Liu ZH, Qin YY, Shi J, Guo WX, Lu CD, Zheng YX, Zhou FG, Yan ML, Zhou HK, Liang C, Zhang F, Wei WJ, Lau WY, Li JJ, Liu YF, Cheng SQ. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Jan 19. doi: 10.1038/s41591-023-02786-7. Epub ahead of print. PMID: 38242982.

责任编辑：QTT
排版编辑：Emma