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博愈·贡铁军教授：免疫治疗能否为B-ALL老年患者带来新的希望？

02月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）老年患者的治疗选择有限，且疗效通常较差。此外，患者的生存期较短，复发风险较高。随着新药的涌现，B-ALL老年患者也迎来了全新的治疗时代。ADC药物、BiTE和CAR-T细胞疗法等新型治疗的疗效可观，安全性优异。由此，该类患者不仅获得了更多的治疗选择，也向实现长期高质量生存的目标更近一步。【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授分享其关于B-ALL老年患者诊疗的真知灼见，内容整理如下。

专家介绍

贡铁军

哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国抗癌协会血液病转化专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病淋巴瘤联盟青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会秘书、淋巴瘤专家委员会委员
中国医院协会血液学机构分会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病淋巴瘤》编委
黑龙江省医学会血液学分会副主任委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)黑龙江省抗白血病淋巴瘤联盟副主任委员

Q1.B-ALL老年患者的预后通常不佳，这部分患者目前的生存现状是怎样的？

贡铁军教授：ALL的发病年龄分布呈双峰型，儿童和老年人的发病率较高。几十年来，细胞毒性化疗一直是治疗 B-ALL 的主要手段，但由于老年（≥60岁）ALL患者疾病具有高危生物学特性，且难以耐受标准化疗，预后通常较差，5年总生存率约为20%。尽管随着临床研究的不断探索，B-ALL的治疗已经取得了长足的进步，但在B-ALL老年患者中，治疗效果仍不理想，其生存率并未获得显著的提高。该类患者的长期缓解一直是临床亟需解决的难题。

既往研究显示，在治疗期间，除了年龄和合并症带来的风险外，老年患者还可能会出现其他并发症影响治疗结果。此外，与年轻患者相比，老年患者伴有预后不良的疾病风险更高。以高风险基因异常为特征的 Ph-like 亚型在老年患者中的比例高达24%。在细胞遗传学方面，老年B-ALL患者中也常出现复杂核型和低亚二倍体^1~2。另外，老年B-ALL患者的治疗也需考虑如何在疗效和治疗毒性之间取得平衡。虽然多药化疗在年轻患者中展现出良好的疗效，但在老年患者中的应用却因毒性收到极大限制。

近年来，研究者不仅对B-ALL有了更深入的了解，还不断尝试开发和评估具有针对性的疗法和药物，最大限度地提高各种疗法的疗效，以减少老年患者无法承受的治疗相关毒性。新型药物，如BiTE和ADC药物已被引入 B-ALL 的治疗中，这些较新的免疫疗法药物可能会改善对老年患者的治疗。

Q2.对于 B-ALL老年患者，在免疫治疗方面，有哪些新型药物值得大家关注？其疗效如何呢？

贡铁军教授：对于B-ALL老年患者接受治疗后的长期生存率不理想的难题，近10年内快速兴起的免疫新疗法或可成为解决方案之一。目前，免疫疗法可大致分为两类：单克隆免疫抗体治疗药物和细胞治疗药物。靶向CD19、CD22抗原的单克隆免疫抗体治疗药物如奥加伊妥珠单抗（INO）和贝林妥欧单抗一直是备受大家关注的³。INO是一款靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），是继贝林妥欧单抗（BiTE）获批后又一国内获批治疗R/R B-ALL成人患者的免疫疗法。这些单克隆免疫抗体治疗药物可为B-ALL老年患者带来新的治疗选择，以及更大的生存获益。

2023年的ASH血液年会上报告的多项重要研究也证实了INO治疗B-ALL老年患者的有效性和安全性。一项II期试验结果显示，Mini-Hyper-CVD 配合INO联合或不联合贝林妥欧单抗可以为新诊断的Ph- B-ALL老年患者带来深度缓解，90%缓解情况可评估的患者在治疗后达到完全缓解（CR）。在中位随访88个月后，患者的中位总生存期为56个月，5年持续缓解率为78%⁴。此外，一项回顾性分析发现，剂量密集的mini-hyper-CVD联合INO和贝林妥欧单抗可为B-ALL患者带来快速MRD阴性缓解。而且所有获得缓解的患者在1个治疗周期后均达到流式MRD阴性，其中大多数患者也达到NGS MRD阴性⁵。而在INO-VATE研究中,接受INO治疗的患者PFS更长，生存获益更大⁶。同时，在以上研究中，包含INO的治疗方案在B-ALL患者中展现出优异的安全性和耐受性。尽管B-ALL老年患者既往预后非常差，但新型免疫治疗的问世，为他们带来新的希望。

Q3.您认为INO可对B-ALL老年患者的治疗产生怎样的影响，以及其未来的发展方向是怎样的呢？

贡铁军教授：由于B-ALL老年患者无法耐受强化疗，其缓解和生存情况一直较差。基于此情况，老年 B-ALL 患者的治疗也更具挑战性。CD22是一种跨膜糖蛋白，60%~90%的前体B细胞肿瘤表达CD22，90%以上的B-ALL表达CD22，因此可作为B-ALL治疗中ADC的理想靶点。INO作为一种靶向CD22的ADC药物，在B-ALL中具有较强的活性，与传统的细胞毒性化疗相比，骨髓抑制更少。而且INO-VATE研究显示，患者接受INO治疗后肿瘤溶解综合征和轻度输液相关反应的发生率为2%，无≥3级的QT延长或尖端扭转性室性心动过速事件。对于老年患者，包含INO的治疗更为安全。

与此同时，不同国家真实世界研究结果表明，INO治疗R/R B-ALL患者不仅可显著延长患者生存期，而且也为后续HSCT桥接提供了更大的可能^7~8。另外，以INO为基础的方案在新诊断的B-ALL老年患者的治疗中也初步显示出了良好的临床疗效。因此，在B-ALL老年患者的治疗方案中引入INO或可为其带来更大的生存获益。INO的用法较为便捷，在第1个治疗周期时，其推荐总剂量为1.8mg/m²（针对所有患者），只需分别在第1天、第8天和第15天进行给药。而这种便捷性也大大提高了患者的依从性和治疗的疗效。

在2023年第1版ALL NCCN指南中，INO作为2A类推荐用于费城染色体阳性R/R ALL，以及1类推荐用于费城染色体阴性R/R ALL的治疗。此外，2023年CSCO 恶性血液病诊疗指南将INO在费城染色体阴性R/R B‐ALL患者治疗中的推荐等级提升至I级推荐⁹。同时，指南还新增II级推荐INO用于费城染色体阳性R/R B‐ALL的治疗。在中国成年人ALL诊断与治疗指南（2021年版）中，新增mini‐CVAD方案联合或不联合INO用于费城染色体阴性老年ALL患者的治疗，以及推荐以INO为基础的方案可作为R/R费城染色体阴性ALL的挽救治疗选择。

基于目前的研究结果，INO在老年ALL一线治疗中显示出巨大的潜力。此外，研究人员还在探索INO在清除MRD和移植后维持治疗中的应用价值。未来研究可深入挖掘和探索包含INO的治疗方案潜在的疗效和安全性优势，扩大INO的应用范围，可能会进一步提高B-ALL 老年患者的治疗结果和生存率。

参考文献

1. O'Dwyer KM, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2017 Sep;30(3):184-192. doi: 10.1016/j.beha.2017.08.001. Epub 2017 Aug 3. PMID: 29050691.
2. Nadya J. et al. Management of Acute Lymphoblastic Leukemia in Older Adults
3. Hiroto Inaba et al. Haematologica. 2020 Nov 1;105(11):2524-2539.
4. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper182982.html
5.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188530.html
6.Kantarjian HM, et al. Lancet Haematol 2017;4(8):e387-e98. DOI: 10.1016/S2352-3026(17)30103-5.
7.Liu S, An L, Zhao D, et al. The treatment response of a two-dose regimen of dose-adjusted inotuzumab in relapsed/refractory B -ALL［C］// European Hematology Association. The 28th Annual Meeting of European Hematology Association，Frankfurt, Germang, 2023.
8. Badar T , Szabo A , Wadleigh M, et al. Real‐world outcomes of adult B-cell acute lymphocytic leukemia patients treated withinotuzumab ozogamicin［J］. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2020, 20（8）：556‐560.e2. DOI：10.1016/j.clml.2020.03.004.
9.中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会. 奥加伊妥珠单抗治疗急性淋巴细胞白血病临床应用指导原则（2023年版）[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(08)：449-456.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20230518-00116

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