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李子明教授：Dato-DXd引领经治NSCLC患者治疗新方向，有望重塑非鳞状NSCLC患者后线治疗格局

01月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域临床研究发展迅速，其中TROP2 ADC代表药物Dato-DXd在2023 ESMO大会上已率先公布大型III期随机对照TROPION-Lung01临床研究结果。Dato-DXd因此成为肺癌领域目前首个且唯一公布关键III期临床研究阳性结果的ADC药物。上一期【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院李子明教授深度剖析了TROP2 ADC的结构差异，本期李子明教授进一步解析了Dato-DXd的研究进展及临床研究布局。

李子明教授

肿瘤学博士，博士生导师

上海交通大学附属胸科医院
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会委员兼内科学组秘书
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胸部肿瘤专业学组委员
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要成就：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。作为第一/共同第一作者发表SCI收录10篇，总IF=73.43，包括：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest等杂志。承担国家自然科学基金青年项目等多项课题

III期研究TROPION-Lung01囊括大部分后续无更有效治疗方案的难治性NSCLC人群

TROPION-Lung01研究是一项全球、随机、多中心、开放标签III期随机对照研究^[1]，旨在评估Dato-DXd对比多西他赛用于既往至少接受过一次治疗、伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）IIIB-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。关键入组标准包括:不伴AGA患者为经确认的EGFR和ALK阴性且无已知ROS1、NTRK、BRAF、METex14跳跃突变或RET变异，既往接受过包括含铂化疗和PD-L1/PD-1单抗（联合或序贯均可）在内的1-2线治疗；AGA患者为经确认携带≥1种可靶向基因组改变，包括EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、METex14跳跃突变和RET变异，既往接受过1-2种已获批靶向疗法及含铂化疗。总体而言，入组患者为经靶向/免疫及化疗治疗后进展，人群类型广泛包括AGA和无AGA患者，且两类人群后续可选的治疗手段有限，治疗难度大。

TROPION-Lung01研究中入组患者按1:1比例随机分配接受Dato-DXd（6mg/kg Q3W）或多西他赛（75mg/m² Q3W）治疗。分层因素包括组织学类型、有或无AGA等。主要研究终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

图1研究设计

TROPION-Lung01达到主要PFS终点，Dato-DXd有望成为经治非鳞状NSCLC患者的新选择

截止2023年3月29日，研究全分析集（FAS）中纳入了604例患者，按1:1比例随机分配至Dato-DXd治疗组（N=299）和多西他赛对照组（N=305）。两组患者分别有43.5%和42.6%既往接受过≥2线全身治疗；非鳞NSCLC（nsq-NSCLC）患者占比分别为78%和77%；两组患者均有17%携带AGA患者。实验组和对照组患者基线特征基本一致。

研究结果显示，在全分析集（FAS）中与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益（Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91;P=0.004）。Dato-DXd显著提高患者ORR，达到26.4%（vs 多西他赛组12.8%），相较多西他赛，Dato-DXd在全人群中达到双倍缓解。

值得关注的是，非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd对比多西他赛取得了更优的疗效和生存获益。非鳞NSCLC人群的中位PFS获益更好（中位PFS：5.6 vs 3.7个月），患者疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI：0.51-0.78）。无论是否伴AGA，患者都能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS提升，且伴AGA的患者PFS获益更佳（6.8个月 vs 2.6个月，HR=0.38，95%Cl 0.22-0.65）^[2]。Dato-DXd组观察到的确认ORR为31.2%，包括4例完全缓解(CR)，而多西他赛的ORR为12.8%，且没有患者达到CR。数据截止时OS结果尚未成熟，但已观察到非鳞癌患者亚组有获益趋势，死亡风险降低23%（HR=0.77）。

图2 非鳞状NSCLC患者的PFS分析

Dato-DXd安全可耐受，血液学毒性更低

Dato-DXd组和多西他赛组的中位治疗持续时间分别为4.2个月和2.8个月。安全性方面，与多西他赛相比，Dato-DXd显示出更好的安全性，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为25%，远低于多西他赛组的41%。包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高，Dato-DXd组的≥3级中性粒细胞减少症仅为1%（vs 多西他赛组23%）。常见TRAE包括口腔炎（47%）、恶心（34%），大部分为1-2级。总体而言，Dato-DXd安全可耐受，血液学毒性低，常见TRAEs主要为1或2级，通过对症处理可有效控制（表1）。

表1安全性分析

总结与展望

靶向治疗和免疫治疗近年来快速发展并分别成为AGA和非AGA患者有效的初始治疗选择，然而经靶向/免疫及化疗治疗后进展的患者人群更加难治，治疗手段有限。数十年以来，虽然化疗的疗效有限且毒副作用大，但其仍是经治晚期NSCLC患者常见的治疗选择。因此经治晚期NSCLC患者目前临床上有巨大未被满足的需求，亟需开发更有效、更便捷的新型疗法。

ADC药物的快速发展为经治晚期NSCLC患者带来了新的希望，大型III期TROPION-Lung01研究的成功为Dato-DXd用于此类患者提供了高级别循证医学证据和临床方向。迄今为止，Dato-DXd是肺癌领域目前首个且唯一获得III期临床研究关键阳性结果的 ADC药物，引领了ADC药物的最新研究方向，开启了肺癌ADC治疗的新时代。令人瞩目的是，Dato-DXd单药在非鳞癌患者中显示出更优获益，有望成为难治性、经治非鳞状NSCLC患者新的治疗选择。

此外，Dato-DXd在肺癌领域的临床进展最快，临床研究布局最广（表3），其中包括了Dato-DXd联合治疗策略的多项研究探索。令人期待的是，基于目前为止Dato-DXd联合疗法的初步良好结果，已有多项大型III期临床研究布局了晚期NSCLC患者的一线治疗，以进一步探索Dato-DXd联合策略在一线治疗领域的应用价值，包括TROPION-Lung07（以标准疗法帕博利珠单抗+含铂化疗为对照，探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗PD-L1 TPS<50%晚期或转移性非鳞状无AGA NSCLC患者的疗效）、TROPION-Lung08（以标准疗法帕博利珠单抗为对照，探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗一线治疗无AGA且PD-L1≥50%晚期NSCLC的疗效）、AVANZAR（以标准疗法帕博利珠单抗+化疗为对照，探索Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于晚期NSCLC患者的疗效）等研究，期待未来更多临床研究数据的公布。

表2 TROP2 ADC药物临床研究布局

参考文献

[1]Lisberg AE. LBA12-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.
[2]509MO-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01 .2023 ESMO ASIA.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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Dato-DXd在肺癌领域的临床进展最快，临床研究布局最广。

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Dato-Dxd安全可耐受，血液学毒性更低。

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内容很精彩，值得学习！