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潜力无限，ADC单药新辅助治疗多发高级别Her2过表达MIBC患者6周期达CR，成功保留膀胱

02月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的90%，根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）^[1]。新辅助化疗联合根治性全膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗方案，但是超过50%的患者对顺铂不耐受^[2,3]。对于顺铂不耐受的患者，目前临床研究显示抗HER-2抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂治疗可以获得较好的病理缓解率以及术前降期效果，指南强烈建议这些创新药物的围手术期应用^[4]。

北京大学肿瘤医院曹煜东教授分享1例HER-2（2+）MIBC新辅助治疗病例，患者接受新型抗HER-2 ADC药物维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗第1周期出现免疫相关性肝损伤，后续采用维迪西妥单抗单药新辅助治疗3周期达到部分缓解（PR），6周期达到完全缓解（CR），目前持续随访中。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请北京大学肿瘤医院杜鹏教授做病例点评，以飨读者。

病例介绍

曹煜东

主治医师医学博士

北京大学肿瘤医院泌尿外科主治医师
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会秘书、
青委会秘书长；
中国医药卫生事业发展基金会肿瘤筛查与防治专家委员会秘书；
《泌尿外科杂志（电子版）》常务编委、编辑部副主任
作为助理研究者参与多项国内外多中心注册临床试验。以第一作者共发表中英文论文十余篇。

基本情况

患者，男性，71岁。

主诉：因“无痛肉眼血尿2个月”于2022年6月就诊。

既往史：吸烟50年，每日5支，戒烟1个月。

家族史：无特殊。

ECOG评分：0分。

既往诊疗经过

2022.5 外院超声示：膀胱后壁、顶壁多发占位性病变，考虑恶性可能大。

本次诊疗经过

2022.6.7 本院膀胱泌尿系CT示：膀胱壁多发占位，考虑恶性，膀胱癌可能（图1）。

图1 2022年6月CT

临床诊断：膀胱多发肿瘤，cT2N0M0 II期，膀胱癌可能性大。

2022.6.13 行诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术中见膀胱后壁多发乳头状肿瘤，较大者直径约2cm；膀胱三角区及左侧输尿管口旁泛水草样粘膜改变（图2）。行最大程度电切，并单独切取基底部送活检。术后病理示：多发高级别浸润性尿路上皮癌；累及平滑肌，基底部阳性。免疫组化：HER-2（2+）（图3）。

图2 2022年6月膀胱磁共振

微信图片_20240122175422.png 图3 2022年6月病理检查

患者拒绝顺铂化疗，入组RC48-C017研究，接受维迪西妥单抗+特瑞普利单抗新辅助治疗。

2022.7.13 首次给药，具体为：维迪西妥单抗（2mg/kg 120mg d1 ）+ 特瑞普利单抗（3mg/kg 180mg d1），Q2w。

2022.7.18 患者出现高热，查血提示肝功能异常，3级（图4），合并WBC、PCT升高，急诊住院治疗。

考虑免疫相关性肝损伤可能大，与特瑞普利单抗相关。

2022.7.19 给予激素冲击治疗：甲泼尼龙 2mg/kg 120mg iv Qd，联合保肝+抗生素治疗，患者肝功能逐渐恢复正常（图5）。

图5 2022年7月-8月肝功能变化

2022年8月5日开始C2周期治疗，停用免疫治疗，后续单用维迪西妥单抗 2mg/kg规律治疗，监测肝功正常。

2022年8月17日完成C3周期治疗，复查胸部、腹盆增强CT，疗效评估：PR。

2022年9月28日完成C6周期治疗，复查胸部平扫CT、腹部增强CT（图6），疗效评估：CR。

图6 2022年9月腹盆增强CT

2022年10月18日膀胱镜检示：临床完全缓解（cCR）（图7）。

图7 2022年10月膀胱镜

患者拒绝进一步手术治疗，要求保膀胱治疗，遂退出研究组。

患者后续接受密切随访，定期行膀胱镜+胸腹盆CT，未见复发表现。

病例点评

杜鹏

医学博士主任医师教授博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿外科行政副主任
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
《泌尿外科杂志》（电子版）执行主编
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
国家医学考试中心命题专家

该患者是一例MIBC患者，HER-2（2+）。行诊断性TURBT术明确诊断并切除肿瘤，拟行新辅助化疗联合膀胱癌根治性术。但是患者拒绝新辅助化疗，于是入组RC48-C017研究，接受维迪西妥单抗+PD-1单抗新辅助治疗。治疗第1周期出现免疫相关性肝损伤，使用激素冲击治疗后，患者肝功能恢复正常。采用维迪西妥单抗单药新辅助治疗3周期达到PR，6周期达到CR。由于患者拒绝进一步手术治疗，要求保膀胱治疗，目前密切随访中。

HER-2是膀胱癌的有效治疗靶点，抗HER-2 ADC药物被认为是膀胱癌最有前景的治疗策略^[5]。维迪西妥单抗是我国自主研发的新型抗HER-2 ADC药物，其单药治疗HER-2（IHC 3+/2+）晚期转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率（ORR）达到50.5%^[6]，其联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的总体ORR达到73.2%，其中一线治疗的ORR达到76.0%。根据HER-2表达状态分层分析发现，HER-2（IHC 3+/2+）人群的ORR高达83.3%，而IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为64.3%和33.3%，提示维迪西妥单抗联合PD-1单抗在不同HER-2表达尿路上皮癌新辅助治疗中具有良好潜力^[7]。

国内一项回顾性研究^[8]评估了维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在MIBC新辅助治疗中的疗效和安全性，研究纳入了16例接受维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗新辅助治疗的患者，ORR为75%，CR率为31%，疾病控制率（DCR）为93.8%。HER-2（IHC 3+/2+）人群和HER-2（IHC 1+/ 0）人群的ORR分别为88.9%和57.1%。16例新辅助治疗后，6例拒绝手术治疗，2例行保留膀胱综合治疗；8例行根治性膀胱切除术，手术切缘均为阴性，2例术后达病理完全缓解（pCR）。安全性可控；目前评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗用于局部进展MIBC患者新辅助治疗的疗效和安全性的多中心、单臂、开放标签Ib/II期临床研究（HOPE-3）^[10]正在进行中，研究纳入既往未接受过系统治疗的cT2-4bN0-3M0-1a MIBC患者，患者HER-2表达为IHC 3+或2+或1+。在使用维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗后，依据患者意愿，采取根治性膀胱切除术或者保膀胱治疗。主要研究终点为临床完全缓解（cCR，T0/Ta/Tis）率，pCR率和安全性。研究计划招募51名患者，目前已纳入18名患者。在可评估疗效的4例患者中，cCR率为100%。安全性方面，没有出现与治疗相关导致药物减量的情况。

该病例采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗，因出现免疫治疗相关不良反应，改用维迪西妥单抗单药新辅助治疗达到CR后，选择保膀胱治疗，目前密切随访中。临床经验及研究数据表明，在严格筛选和充分评估后，在保证生存的前提下，新辅助治疗后达cT0的患者可有效保留膀胱，后续治疗方案包括密切随访、放化疗及免疫治疗，采用密切随访的患者5年生存率为75%～86%^[4]。期待HOPE-3研究结果公布，为MIBC围手术期精准治疗及保膀胱治疗提供依据。

参考文献

[1] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J].中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗指南（2022年版）.
[3] De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 ;30(2):191-9.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
[5] Patelli G, Zeppellini A, Spina F, et al. The evolving panorama of HER-2-targeted treatments in metastatic urothelial cancer: a systematic review and future perspectives. Cancer Treat Rev. 104 (2022), 102351.
[6] Sheng X, Wang L, He Z, et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
[7] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[8] 李森林，李心远，陈勇，等.维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在膀胱癌新辅助治疗中的疗效和安全性分析[J].中华泌尿外科杂志，2023，44（11）：812-817.
[9] Li CL，et al. Efficacy and safety of disitamab vedotin combined with Toripalimab as neoadjuvant treatmentin patients with HER2 positive locally advancedmuscle-invasive urothelial bladder cancer.
[10] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05297552.

责任编辑：Bear
排版编辑：Riddy

02月05日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

02月03日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

提示维迪西妥单抗联合PD-1单抗在不同HER-2表达尿路上皮癌新辅助治疗中具有良好潜力。