单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)在异基因造血干细胞移植（allo- HSCT)占比逐年上升，目前已经是中国占比最高，世界占比第二的主流移植术式。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是allo- HSCT后最常见的并发症，严重影响患者生活质量。而接受haplo-HSCT的患者cGVHD风险进一步升高，长期生存获益受到损害。2023年12月28日，陆军军医大学新桥医院张曦教授团队携手中国多家中心开展了一项关于间充质干细胞（MSCs）治疗移植物抗宿主病(GVHD)的研究，其最新结果在线发表于JAMA Oncology杂志[1]。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
Blood & Genomics 杂志主编
主持国家、省部级课题 46 项；SCI论文 122 篇；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 10 项，参编 29 项；获国家发明专利 44 项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家
研究背景
单倍体造血干细胞移植体系的完善解决了HLA全相合供者缺乏的问题，基本实现了人人有供者的愿景。但是HLA不相合提高了GVHD风险，患者一旦发生需系统治疗的GVHD，长期生存率将显著下降至70%以下。多项临床研究已证实了间充质干细胞(MSCs)的疗效，且其发挥抗GVHD效应的同时对移植物抗白血病（GVL）效应没有显著影响，是一种预防GVHD并保留移植物抗白血病（GVL）效应的可行方案。
张曦教授团队牵头开展的随机临床试验表明haplo–HSCT后100天开始反复输注MSCs能显著降低cGVHD的发病率和严重程度(27.4%vs49.0%；P=0.02)，该试验排除了几乎所有发生GVHD的患者。一项针对MSCs治疗GVHD的荟萃分析结果显示，MSCs输注时机对提升cGVHD预防效果非常重要。那么，haplo–HSCT早期输注MSCs是否有助于预防cGVHD呢?
研究目的
该研究旨在通过评估haplo–HSCT早期（45天至100天）多次输注脐带MSCs预防cGVHD的情况，探讨haplo–HSCT早期反复输注MSCs是否能降低严重cGVHD的发生率。
研究方法
该开放性、多中心、平行随机临床试验于2016年4月至2022年1月进行，共纳入148例确诊为急性白血病、且有合适的单倍体亲缘供者进行造血干细胞移植患者，中位数 (随访时间）为39.0 (1.5~67.0) 个月。入选的患者均接受了基于“北京方案”的haplo-HSCT移植术式和标准的GVHD预防措施。患者基于随机分组至MSCs(MSC组，n=74)(1×106个细胞/kg，每2周1次，从移植后45天开始，共4次)或常规预防(对照组，n=74)。
主要终点为重度cGVHD累计发生率；次要终点包括移植后cGVHD累计发生率、急性GVHD（aGVHD）的发生率及严重程度、白血病复发、总生存期（OS）等。
研究结果
cGVHD与白血病复发
MSC输注组严重cGVHD的估计2年累积发病率为5.4% (95% CI, 1.8%～14.0%)，对照组为17.4% (95% CI, 10.1%~28.5%),风险比(HR)为0.29（95%CI, 0.10~0.88;P=0.03)（图1A）。MSC输注组cGVHD的估计2年累积发生率为15.8%（95% CI,8.6%~26.6%），对照组为 26.2%（95% CI,16.8%~7.9%），HR为0.57（95% CI,0.33~0.98;P = 0.04）（图1B）。此外，在病变部位分析中，MSC组有5例患者（6.8%;95% CI,2.9%~14.9%）发生肝脏cGVHD，而对照组有15例患者（20.2%;95% CI,12.7%~30.8%）发生肝脏cGVHD（P = 0.01）。MSC组和对照组的肺部、关节或筋膜cGVHD无显著差异。MSC组和对照组的白血病复发累积发生率无明显差异（HR，1.17；95% CI，0.55~2.47；P= 0.68）（图1C）。严重cGVHD的发生率与不匹配的HLA位点无关（HR,1.23;95% CI,0.65~2.31;P = 0.52）。
图1 严重cGVHD、cGVHD和复发的累积发病率
aGVHD
MSC组共有11例患者（14.9%；95%CI,8.5%~24.7%）发生II～IV度aGVHD，而对照组共有24例患者（32.4%；95%CI,22.9%~43.7%）发生II～IV度aGVHD（P=0 .01）。MSC组患者III～IV级 aGVHD 的发生率为2.7%（95%CI,0.5%~9.3%），明显低于对照组的13.5%（95%CI,7.5%~23.1%；P=0 .01）。在II～IV级 aGVHD 和 III～IV 级 aGVHD 中，MSC组的累积发病率曲线低于对照组（HR分别为0.25[95%CI, 0.09~0.67;P=0.01;图2A]和0.19[95%CI, 0.04~0.86; P=0.03;图2B]）。
图2 II～IV级aGVHD和III～IV级aGVHD的累积发病率
GRFS和OS
MSC输注组的估计2年GRFS为59.5% (95% CI, 48.1%~69.9%)，对照组为26.2% (95% CI, 17.6%~37.2%)，HR为0.62 (95% CI, 0.39~0.98;P= 0.04)(图3A)。MSC组患者的OS曲线有潜在改善，但组间差异不显著（HR,0.65;95% CI,0.34~1.26;P=0 .20）（图3B）。此外，MSC组没有出现cGVHD 相关死亡病例，而对照组有5例患者死于cGVHD 相关并发症。
图3 MSC组和对照组2年移植物抗宿主病无复发生存期(GRFS)和总生存期
AE分析
研究记录了45~100天患者发生的所有AE。MSC组所有等级的AEs总发生率为82.4%（95%CI,72.2%~89.4%），而对照组为87.8%（95% CI,78.5%~93.5%）(P=0.36)。MSC组和对照组重度AE的发生率分别为44.6%（95% CI,33.8%~55.9%）和59.5%（95% CI,48.1%~69.9%;P=0.07)。未观察到与MSC输注相关的不良反应。在肾脏和泌尿生殖系统方面，严重出血性膀胱炎有明显改善；MSC组仅9例（12.2%；95% CI,6.5%~21.5%）出现III级～IV级出血性膀胱炎，而对照组有20例（27%;95% CI,18.2%~38.1%）出现严重出血性膀胱炎（P=0.02）。在感染方面，巨细胞病毒（CMV）病毒血症（37.8% vs 36.5%;P=0.85）或EBV血症（43.2% vs 41.9%;P=0.87）无显著差异。
研究结论
这项随机临床试验结果表明，在haplo–HSCT后早期反复输注MSCs，可显著降低严重cGVHD和aGVHD的发病率和严重程度，改善无复发生存率，且不增加AE发生率。然而，MSCs输注治疗单倍体造血干细胞移植并发症仍待进一步探索。
讨论
该研究表明，MSCs对cGVHD和aGVHD有预防作用，这可能进一步提升接受haplo-HSCT患者的长期生存时间及生活质量。与大多数GVHD预防方案的试验类似，研究中观察到OS无显著改善，这可能与复发对于OS的影响及样本量有限有关，这一点可通过更大规模的试验加以明确。
为了评估与GVHD、生存和白血病管理相关的生活质量，研究者对GRFS进行了评估，以衡量MSCs预防对于haplo-HSCT患者生存及生活质量的影响。在对haplo–HSCT后输注MSCs预防GVHD的研究中，不提升白血病复发风险的情况下，aGVHD和cGVHD的发生率和严重程度显著降低，这显著改善了输注MSCs患者的GRFS。研究也显示输注MSCs并未增加AE和严重AE的总发生率。总的来说，MSCs输注在临床应用中耐受性良好，易于管理，无需对治疗相关并发症进行其他预防性或先期干预。
总之，haplo–HSCT后45天开始反复输注MSCs是预防cGVHD和aGVHD的合适策略，可改善接受haplo–HSCT治疗的患者的GRFS。未来应进一步探讨造血干细胞与MSCs共输注的可能性和后续输注的时机，以进一步提高GVHD的预防效果。
[1]Huang R, Chen T, Wang S, et al. Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant: An Open-Label Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online December 28, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.5757.
排版编辑：Amiee
苏公网安备32059002004080号
