既往，围手术期FLOT方案作为可切除胃/胃食管交界部（G/GEJ）肿瘤的标准化疗方案，可实现肿瘤降期，使得患者有更多机会接受根治性切除，清除微小转移灶，从而延长患者生存期。然而，约35%的患者在接受FLOT方案后疾病复发，对于这类患者，亟待寻找更好的治疗策略来改善其结局。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会上，KRYNOTE-585和MATTERHORN两项3期试验的最新结果显示，在围手术期FLOT方案中添加免疫检查点抑制剂可显著改善G/GEJ腺癌患者的病理完全缓解（pCR），但尚不清楚肿瘤缓解能否转化为EFS和OS长期结局。
研究要点
KEYNOTE-585试验的队列分析（Abstract#247）表明，与单独使用FLOT方案相比，围手术期帕博利珠单抗联合FLOT方案的pCR显著增加，但生存率改善程度较小。
MATTERHORN试验（Abstract#LBA246）中，基于地理位置的亚组分析显示，在各个国家和地区亚组人群中，围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案对比单独使用FLOT方案的pCR改善与总人群结果一致，长期结局将有待后续的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）数据进一步支持。
KEYNOTE-585
KEYNOTE-585随机、双盲3期试验在局部进展期、可切除G/GEJ腺癌患者中对比了围手术期帕博利珠单抗联合化疗vs.安慰剂联合化疗的疗效及安全性。 
图1.KEYNOTE-585 FLOT队列试验设计
此次，研究者在针对KEYNOTE-585主要队列（接受以顺铂为基础的双药化疗方案的804例患者）的一项最新分析结果显示，与标准治疗方案相比，患者接受围手术期化疗联合帕博利珠单抗的pCR显著改善，绝对差异为10.9%（12.9%vs.2.0%；P＜0.00001）。然而，尽管在绝对值上具有优势，但pCR的显著改善并未转化为中位EFS的显著改善，联合组和单纯FLOT组的EFS分别为44.4个月和25.3个月（HR 0.81；P=0.0198＞显著性临界值0.0178）。
为进一步完善KEYNOTE-585研究结果，日本国立癌症中心东院Kohei Shitara于ASCO GI 2024上公布了KEYNOTE-585中接受FOLT方案作为化疗骨干（backbone）的其他关键性队列的探索性数据。
在这个由203例患者构成的队列中，帕博利珠单抗组与安慰剂组的R0切除率几乎一致，分别为79%和80%。然而，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的pCR增加1倍有余，提升10.0%，分别为17.0%vs.7.0%。此外，根据中位随访时间31.6个月的数据，帕博利珠单抗组尚未达到中位EFS，安慰剂组的中位EFS为30.9个月（HR 0.79；95% CI 0.52-1.22），分别由66%和57%的患者在24个月时未发生任何事件。OS数据尚不成熟，24个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组的OS率几乎一致，分别为72%和73%。
Kohei Shitara表示，“围手术期FLOT方案联合帕博利珠单抗具有可行性，无新的安全性信号。帕博利珠单抗组显示出pCR的显著改善；尽管未观察到OS的显著差异，EFS数据支持FLOT方案联合帕博利珠单抗联合治疗作为围手术期的潜在方案。”
在讨论环节，美国布朗大学 Legorreta癌症中心、罗德岛医院的Alexander G. Raufi在讨论时指出，EFS和OS的分析数据并不成熟。“似乎所有亚组的患者均未能因添加帕博利珠单抗的联合治疗获得生存改善。总而言之，这项研究的结果将不会改变当前可切除G/GEJ腺癌的治疗标准。”
MATTERHORN
与KEYNOTE-585类似，MATTERHORN亦是一项评估局部进展期可切除G/GEJ腺癌围手术期化疗联合免疫治疗的随机、双盲3期试验。本试验的试验干预中，化疗方案仅为FLOT方案，免疫药物为度伐利尤单抗。
图2.MATTERHORN试验设计
既往，一项基于MATTERHORN的分析显示，与围手术期单独化疗相比，围手术期化疗联合度伐利尤单抗可显著提高pCR率，分别为19%vs.7%，绝对差异达12%（OR 3.08，95% CI：2.03-4.67；P＜0.00001）。
“MATTEHORN是国际上首个实现FLOT化疗方案全球化的3期试验。”该研究的第一作者、美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Yelena Y Janjigian如是说。为了严格评估FLOT化疗方案的全球适用性，Yelena于ASCO GI 2024口头专场汇报了MATTEHORN的最新数据，该研究基于肿瘤类型、病理组织学、生物标志物特征及pCR的地理差异来评估疾病的地理差异。“在MATTEHORN试验中，我们纳入了亚洲人群，既往这类人群使用三药化疗方案（FLOT）的情况并不常见。”
在入组的948例患者中，19%来自亚洲，53%来自欧洲，9%来自北美，19%来自南美。研究者在随机化之前对于所有入组患者基于地理位置（亚洲vs.其他地区）进行分层。
Yelena指出，在围手术期FLOT方案中添加度伐利尤单抗可使各个国家和地区的亚组人群pCR率得到显著改善，分别为亚洲人群pCR：19%vs.6%、欧洲人群pCR：18%vs.8%、北美人群pCR：29%vs.8%、南美人群pCR：17%vs.5%。
值得注意的是，Yelena提供的数据显示，总体而言，与安慰剂联合FLOT方案相比，FLOT方案联合度伐利尤单抗治疗的患者术后分期评估达到T0（23%vs.11%）和N0（52%vs.36%）的比例更高。
讨论嘉宾Alexander提到，“MATTERHORN研究的主要终点EFS和OS结果令人期待，因为我们希望看到pCR数据转化为长期生存数据。尽管这项研究的中期结果令人鼓舞，但我们不得不等待值得改变临床实践的成熟数据。”
临床意义
KEYNOTE-585和MATTERHORN为可切除G/GEJ腺癌治疗领域提供了重要的参考价值。“两项研究均表明，与单纯化疗相比，新辅助化疗联合免疫治疗可提高降期率并提升pCR率。”Alexander评论道。
Alexander还表示，无论使用哪种程序性死亡受体-1/配体1（PD-1/L1）抑制剂，化疗联合免疫治疗的获益程度似乎是一致的，这表明存在类效应（class effect）。2期DANTE试验的结果进一步支持了上述观点：与单独使用FLOT方案相比，新辅助阿替利珠单抗联合FLOT方案治疗患者的pCR提升了9%（24%vs.15%）。KEYNOTE-585代表了一类阴性结果，MATTERHORN的结果仍有待更为成熟的EFS和OS数据得以判定。
“我们期待MATTERHORN是一项结果阳性的研究。KEYNOTE-585中，80%的患者接受双药化疗、20%患者接受FLOT方案；相比之下，MATTERHORN中，所有患者均接受FLOT方案，其臂间差异的检测能力更强；同时，FLOT方案是一种更好的化疗backbone，完成辅助化疗的患者比例更高。”Alexander表示，“倘若这一研究得到阴性结果，那么我们可能通过设计更好的生物标志物研究或者确定更有效的新药来重新考虑可切除G/GEJ腺癌的治疗方案。
参考文献
https://dailynews.ascopubs.org/do/keynote-585-and-matterhorn-shed-light-perioperative-chemoimmunotherapy-potential
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆
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