靶向治疗是肝细胞癌的重要治疗手段，但部分患者会因不良反应而不得不减量甚至停药，不能接受足疗程足剂量的抗肿瘤治疗。如何延长这部分患者的生存时间、改善生存质量是临床研究的重点。本期空军军医大学第二附属医院（唐都医院）曹彦龙医生分享一例真实世界肝癌综合治疗病例。该患者为CNLC Ⅰb期肝细胞癌，先后接受了肝尾状叶部分切除术、射频消融（RFA）、介入联合靶向抗肿瘤治疗，肿瘤完全缓解（CR）持续一段时间后，出现急性肾损伤、疾病进展（PD）。在此情况下，多次行RFA+阿可拉定联合阿替利珠单抗治疗，患者肾功能恢复正常，影像学评估达到CR。特邀空军军医大学第二附属医院（唐都医院）鲁建国教授，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
空军军医大学第二附属医院（唐都医院）普通外科
主治医师硕士研究生
中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会 委员
参与院级新技术新业务1项
第一作者发表核心论文3篇
病例点评专家
医学博士，博士研究生导师；
空军军医大学第二附属医院（唐都医院）普通外科主任医师、教授；
中华医学会外科学分会脾脏及门脉高压症学组委员；
中国医师协会肝癌专业委员会常委；
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会委员；
陕西省医学会普外分会副主任委员；
全军肝胆外科专业委员会委员；
《中国普通外科杂志》编委；
《中国内镜杂志》编委；
《腹腔镜外科杂志》编委；
《中华外科杂志》特邀审稿专家；
发表学术论文200余篇，其中以第一或通讯作者身份发表SCI 30余篇，主编学术专著3部，专利7项。获军队医疗成果二等奖1项，军队和省级科技进步奖3项，2018年获陕西省优秀住院医师规范化培训基地主任。承担军队及省部级科研项目多项。
病例介绍
基本情况：患者，男性，66岁，BMI 25.71 kg/m2，PS评分0分。
现病史：因“发现丙肝5年，肝占位9天”，于2021年02月18日第一次入院。
既往史：丙型病毒性肝炎5年，启动DAA抗病毒治疗3月后病毒定量转阴。高血压病史2年，最高血压150/90 mmHg，规律口服降压药。
家族史：无特殊。体格检查：未见明显阳性体征。
辅助检查
实验室检查：病毒筛查，HCV-RNA：低于检测下限；肝储备15min滞留率：11.7%；肿瘤标志物：AFP 3.01 ng/ml；Child-pugh：A级；Cr：75.4umol/L。
影像学检查：外院腹部MRI及本院腹部增强CT：肝尾状叶占位性病变，考虑肝癌（图1）。
图 1 腹部增强CT（2021-2）
初步诊断：1.原发性肝癌（CNLC Ⅰb期、肝功能Child-pugh A级、PS评分 0分）；2.丙型病毒性肝炎。
诊疗经过
2021-03：
行腹腔镜探查+肝尾状叶部分切除术。
术后病理：
（肝尾状叶）肝细胞癌，Edmondson I级，MVI评级=M0；
结节性肝硬化；
肝脏手术离断面切缘未查见癌组织。肿瘤细胞免疫学标记结果：CK18(+)，GS(+)，Hepatocyte(+)，Ki-67(+,局部约10%)，GIypican-3(-)，AFP(-)，Vimentin(-)，CD34(-)，CK19(-)，EAM(-)，Arginase(-)，CK7(-)，CK20(-)。
2021-04：
实验室检查：HCV-RNA：低于检测下限；AFP：1.68 ng/ml；Child-pugh：A级；Cr：79.0 umol/L。
腹部增强MRI：残肝右叶后下段异常信号影，考虑不典型再生结节（图2）。
图 2 腹部增强MRI（2021-4）
2021-05：
行超声引导下肝病损穿刺活检+射频消融术。
术后病理报告：（肝穿刺组织）送检肝组织内查见异型细胞，组织学特点提示少数细胞癌变（倾向肝细胞肝癌，Edmondson I级）。口服仑伐替尼胶囊（8 mg，po，qd）。
口服仑伐替尼胶囊（8 mg，po，qd）。
2021-06：
腹部增强MRI：肝尾状叶术区积液，未见肿瘤复发征象；肝右叶后下段病变呈治疗后改变，其内未见肿瘤活性成分。
2021-07及2021-09：
常规入院复查。
行肝动脉DSA+栓塞术治疗。
之后每隔3月规律门诊复查AFP及腹部MRI未见肿瘤复发及转移。
2023-01：
因双下肢水肿，就诊于外院，行肾穿刺活检示：膜增生性丙型病毒性相关性肾小球肾炎，急性肾损伤，给予金水宝、肾衰宁等保肾治疗。
2023-02：
腹部增强MRI及CT：新见残肝右叶异常信号影，考虑转移瘤（图3）。
图 3 腹部增强MRI（2023-2）
2023-03：
实验室检查：24小时尿蛋白定量：3559.4 mg/24h；尿常规：尿蛋白 2+；白蛋白肌酐比＞300；AFP：1.72 ng/ml；肝储备15min滞留率：13.6%；Child-pugh：A级；Cr：138.8 umol/L；eGFR：45.27 ml/min。
多学科诊疗（MDT）讨论：患者疾病进展合并肾功能不全，停用仑伐替尼胶囊，更换为阿可拉定（6粒/次，bid，po）联合阿替利珠单抗（1200 mg， ivgtt，每3周一次）。患者服用阿可拉定（6粒/次，bid，po）后肾功能较前明显好转（图4，图5）。对肝右后叶转移瘤（3处）行超声引导下肝病损射频消融术。
图 4 服用阿可拉定（6粒/次，bid，po）后eGFR变化
图 5 服用阿可拉定（6粒/次，bid，po）后肌酐变化
2023-05：
腹部MRI：残肝右叶异常信号影，考虑转移瘤（图6）。
图 6 腹部MRI（2023-5）
超声造影：动脉期右后叶见范围0.6 cm×0.7 cm及0.8 cm×0.9 cm结节样高增强区。超声提示：1.右后叶异常血流供应灶，考虑恶性结节可能；2.肝内无血流供应灶，考虑治疗后改变。
2023-06：
针对肝右后叶转移瘤（2处）行超声引导下肝病损射频消融术。继续阿可拉定（6粒/次，bid，po）联合阿替利珠单抗（1200 mg，ivgtt，每3周一次），无明显不良反应。
目前影像学评估CR，持续随访中。
图 7 诊疗过程回顾
病例小结
该患者为66岁男性CNLC Ⅰb期肝癌患者，有丙型肝炎、肝炎后肝硬化病史。入院后行肝尾状叶部分切除术，术后2个月行超声引导下肝病损穿刺活检提示少数细胞癌变，口服仑伐替尼，行射频消融术、肝动脉DSA+栓塞术治疗，观察到肿瘤完全缓解（CR）。然而，1年半后，患者出现肾功能不全，后续影像学检查显示疾病进展（PD），停用仑伐替尼胶囊，更换为阿可拉定联合阿替利珠单抗治疗，肾功能较前明显好转。针对肝右后叶转移瘤多次行超声引导下肝病损射频消融术，继续阿可拉定联合阿替利珠单抗治疗，目前影像学评估CR，持续随访中。
病例点评
肝切除术仍是目前肝细胞癌（HCC）治疗最常用的根治性治疗手段，但据文献报道术后5年复发率超过70%，肝癌复发后如何延长患者生存时间、改善生存质量是临床研究的重点。本例患者为66岁男性CNLC Ⅰb期肝癌患者，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南，采取手术切除治疗，术后口服伦伐替尼。1年半后患者出现急性肾损伤，残肝右叶转移瘤。经过MDT讨论，更换治疗方案，给予射频消融+阿替利珠单抗+阿可拉定治疗，后肾功能恢复正常，无不良反应。本例患者的诊疗充分体现了肝癌诊疗的多学科、系统性、个体化的综合诊疗模式。
近年来肝癌的治疗日新月异，不断涌现出新药物，新方案，给肝癌治疗带来新突破和新希望。本例患者服药1年半后出现急性肾损伤，如果继续原治疗方案可能会进一步加重肾功能不全。因此应在保证治疗安全、尽可能提高疗效的前提下，探寻新的治疗方案。阿可拉定的问世让不适合现有标准治疗的肝癌患者摆脱了“无药可用”的局面。作为全球创新性的小分子免疫调节抑制剂，阿可拉定具有改善免疫微环境，增加T细胞抗肿瘤的效应。研究证实阿可拉定与免疫检查点抑制剂（ICI）联用，产生对肿瘤治疗的协同作用，增加抗肿瘤疗效。阿可拉定不仅在疗效上展现出了突出的优势，在用药的安全性和患者的生活质量上也有很大的保障。一项比较阿可拉定和华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性的研究显示，全人群和富集人群中，阿可拉定的不良事件发生率和3级以上不事件发生率均低于对照组，并且未出现导致死亡的不良反应事件，展现出显著的安全性优势。同时，阿可拉定组的患者生存质量与对照组相比有显著的提高。
本例患者在治疗期间，出现肾功能损伤，肿瘤多次复发，给予射频消融加阿可拉定和PD-L1抑制剂的联合治疗，对肿瘤产生较好的控制，同时为肝肾功能的恢复争取时间。目前患者肾功能正常，无不良反应，影像学评估CR。该病例提示我们，对于那些肝癌复发，不适合靶免系统抗肿瘤治疗或对治疗产生耐药、治疗失败的肝癌患者，阿可拉定可作为一种可靠、有效的替代选择，为这部分患者带来更多生存希望和更长生存时间。此外，因为肝癌治疗的手段较多，如手术治疗、介入治疗、放射治疗、靶向治疗等，所以肝癌治疗更需要MDT，针对不同病人制定个体化的综合治疗方案，以延长患者生存时间、改善生存质量。
基于出色的临床研究数据，阿可拉定早于2022年1月获NMPA批准用于晚期肝癌的一线治疗。从2024年1月1日起，阿可拉定执行新版国家医保目录，这意味着阿可拉定能够惠及更多肝癌患者。
排版编辑：Jessica
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