首页 > 文章详情

何朝滨博士：免疫激活剂联合治疗成为趋势，特异性的靶点筛选和免疫阻断或将成为新研究方向

02月07日

↑关注专栏，更新不错过

35Club—《文献下午茶》，与您相约在轻松的下午茶时光中，解锁医学经典，启迪科研思路。
本期解读文献：介入水凝胶微球疫苗作为消融治疗后激活抗肿瘤免疫的免疫放大器

本期解读嘉宾：中山大学肿瘤防治中心-何朝滨医生（第七届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

胰腺癌是消化系统中恶性程度最高的恶性肿瘤，5年生存率约为10%，被称为“癌王”；无论是在世界还是中国范围内，胰腺癌的发病率都逐年上升，预计2030年恶性肿瘤中胰腺癌的病死率将位于第2位。因此胰腺癌的治疗已经成为中国乃至全世界人民共同面对的健康问题。局部进展期胰腺癌（LAPC）约占胰腺癌总数的40%，然而目前无论是化疗还是放化疗治疗LAPC都未能取得满意的疗效。因此，LAPC是胰腺癌临床治疗的难点，提高这一群患者的生存率将会使得胰腺癌的整体临床治疗效果大幅提升。不可逆电穿孔（IRE）是一种新型的胰腺癌治疗方式，其原理是凭借高压瞬时电流作用于肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞膜发生不可逆的纳米级别的穿孔，引起细胞内环境的失衡，诱导细胞死亡，从而起到杀伤肿瘤的作用。多项国内外研究表明IRE在LAPC的治疗上扮演着越来越重要的角色。除了直接杀伤肿瘤之外，目前包括中山大学附属肿瘤医院李升平教授在内的多个研究团队发表的研究表明IRE可以干扰细胞稳态并导致强烈的免疫原性细胞死亡（ICD）和肿瘤相关抗原（TAA）释放，因此，免疫激活作用是IRE治疗引起的一个重要特点。IRE治疗的患者仍然存在胰腺癌的快速复发和转移情况，这种复发是由于该疾病的典型显性免疫抑制肿瘤微环境（TME），包括免疫细胞浸润不足，免疫细胞功能受损和免疫抑制分子积累。冷TME促进消融治疗后的免疫逃逸和肿瘤快速复发。因此，免疫再激活是提高肿瘤消融后抗肿瘤治疗效果的关键。前期多项研究已经提示PD-1 抑制剂与IRE在治疗LAPC上有协同作用，TAA释放增加和免疫浸润增强在这种协同作用中扮演者重要角色。然而，虽然ICB可以防止T细胞衰竭，但它们对内源性抗肿瘤免疫的扩增几乎没有影响。因此，触发内源性适应性免疫应答的有效扩增对于改善消融治疗后的免疫治疗至关重要
针对这一关键问题，该项研究巧妙地设计了一种水凝胶微球疫苗，这种微粒通过将Cas9质粒和CD40L分别加载到脂质体和CaCO+3纳米颗粒中，然后将它们与FLT3L细胞因子和透明质酸（HA）混合形成。该疫苗通过释放FLT3L和CD40L来增强消融后的抗癌免疫反应。该水凝胶微球促进肿瘤驻留的1型常规树突状细胞(cDC1)迁移到肿瘤引流淋巴结(TdLN)，从而启动cDC1介导的抗原交叉呈递级联反应，从而增强内源性CD8+ T细胞应答。这种充当免疫放大器工作原理，与肿瘤内递送外源性抗原或免疫佐剂的工作有所不同。该疫苗通过诱导cDC1介导的抗原交叉呈递和CD8 T细胞活化的火箭样级联扩增，以安全有效的方式促进胰腺癌从“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。实验结果显示，水凝胶疫苗有效激活全身抗肿瘤免疫，联合IRE治疗可以显著抑制远处转移，提高荷瘤小鼠存活率。
肿瘤消融治疗诱导的免疫激活效应已经在基础研究和临床病例上都已经得到验证，其中，以IRE诱导的免疫激活效应尤为明显。因此，上述现象为胰腺癌的免疫治疗困境打开了一个缺口，联用免疫激活剂成为一个联合治疗趋势。目前国内外已经有多项研究提示IRE联合包括CpG-ODN包被的Mn-PN（CMP）纳米颗粒、负载TGF-β1受体抑制剂的纳米颗粒、负载TGF-β1受体抑制剂的纳米颗粒、负载TGF-β1受体抑制剂的纳米颗粒、Vγ9Vδ2 T细胞、PD-1抑制剂、溶瘤病毒等在内的免疫制剂可以显著提升免疫杀伤的能力。这里面体现出胰腺癌免疫微环境的困境原因之一的大量间质纤维形成可能可以通过物理干预（IRE电刺激）所破坏，为胰腺癌的间质纤维坏研究和免疫治疗联用提示了新的方向；当然，经过IRE治疗后，肿瘤内形成的负性通路的激活也会促进肿瘤细胞的免疫逃逸，特异性的靶点筛选和免疫阻断也将会是新的研究方向。

何朝滨

医师

中山大学附属肿瘤医院胰胆外科医师
医学博士，博士后，助理研究员
新加坡国立大学医学院，美国MD Anderson Cancer Center交流学者
中国第七届35under35优秀青年肿瘤医生
中国抗癌协会胰腺癌/胆囊癌/肝癌指南认证专家
2022年广东省科学技术奖青年科技创新奖提名者
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金和中山大学医学人文调研基金等多项课题，参与国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项重大科研项目
第一作者在Annals of Oncology,Cancer Communication,Clinical and Translational Medicine, Cancer Letters, Oncoimmunology等SCI杂志发表论文50余篇, 累积影响因子300。担任多本SCI杂志编委及审稿专家
ESMO Asia Merit Award, GAP Merit Award, FACO Travel grant获得者
多次受邀在国际胰腺学会大会(IAP 2022)、亚洲肿瘤学联盟大会(FACO 2023)、美国MD Anderson Cancer Center全球学术计划年会(GAP 2019、GAP 2020)、全国胰腺疾病学术研讨会和中国肿瘤学大会(CCO 2020)等国内外著名学术会议上口头报告
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会会员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会会员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会会员
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员会委员

Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplififier for activated antitumour immunity after ablation therapy

介入水凝胶微球疫苗作为消融治疗后激活抗肿瘤免疫的免疫放大器

来源：nature communications

摘要

胰腺癌对化疗或免疫疗法胰腺癌的反应率较低。尽管微创不可逆电穿孔（IRE）消融术是不可切除胰腺癌的一种有前途的选择，但这种肿瘤类型的免疫抑制性肿瘤微环境使肿瘤复发成为可能。因此，加强内源性适应性抗肿瘤免疫对于改善消融治疗和消融后免疫治疗的结果至关重要。在这里，我们提出了一种水凝胶微球疫苗，该疫苗通过在相对较低的肿瘤床pH值下释放其FLT3L和CD40L货物来增强消融后的抗癌免疫反应。该疫苗促进肿瘤驻留的 1 型常规树突状细胞（cDC1）迁移到肿瘤引流淋巴结（TdLN），从而启动 cDC1 介导的抗原交叉呈递级联反应，从而增强内源性 CD8 T 细胞反应。在雄性小鼠的原位胰腺癌模型中表明，水凝胶微球疫苗以安全有效的方式将免疫学上冷的肿瘤微环境转化为热的肿瘤微环境，从而显着提高生存率并抑制远处转移瘤的生长。

何朝滨.jpg

诚邀35under35青年医生报名

↓请添加35under35班长微信↓

*已经开放肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤领域，后续将陆续开放其他瘤种

在这个《文献下午茶》的共享时光里，我们期待您的参与和分享。让我们一起在品茗文献的同时，领略医学的魅力，感受学术的快乐。我们相信，每一次的解读和讨论，都将是一次领域知识的盛宴，也是一次专业思维的碰撞。