说到新兴的肿瘤免疫治疗手段，那不得不提的就是CAR-T技术。CAR-T治疗（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）中文全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种通过人体自身免疫细胞靶向治疗肿瘤的新型免疫疗法，它可以精准、快速和高效地杀死癌细胞。
CAR-T 疗法的基本步骤包括：先从患者外周血中分离出 T 细胞；在体外将 T 细胞进行基因工程改造；之后将改造后的 T 细胞扩增培养到一定数量后，回输给患者从而快速识别并杀死肿瘤细胞，后续随访观察，以明确疗效和毒副反应。
CAR-T 治疗在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得巨大成功，尽管正在进行的实体瘤CAR-T治疗临床试验遇到了一些难题，但其有望给实体瘤患者带来更多的治疗选择。山西白求恩医院肿瘤中心正在开展的山西首个实体瘤CAR-T临床试验正在进行中，已经在肺癌、部分消化系统肿瘤治疗方面初见成效。以下通过几项CAR-T治疗的临床研究来系统解读一下CAR-T突破实体瘤治疗的破局之路。
肝癌
一项靶向GPC3治疗晚期肝癌的探索性CAR-T临床试验结果先后于2020年和2023年发表于《Clinical Cancer Research》和《Cancer Communications》杂志，对该临床试验的安全性和临床疗效等结果进行了报道。
文献一：Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials。
CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌：I期临床试验的结果
先前的临床前研究证实了CAR-GPC3 T细胞治疗肝细胞癌(HCC)的潜力。在两项前瞻性1期研究中，晚期GPC3+ HCC (Child-Pugh A)成年患者在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴细胞衰竭后接受自体CAR-GPC3 T细胞治疗。主要目的是评估治疗的安全性。截止2019年7月24日，共有13例患者接受了中位数为19.9 × 108的CAR-GPC3 T细胞输注治疗。所有患者肿瘤免疫组化GPC3均为阳性，其中10例患者染色强度评分3+。所有患者均为Child-Pugh A级，其中3例为肝硬化。10例患者有肝外疾病，9例有超过1年的HCC史，10例为BCLC C/D期肝癌。所有患者既往接受过手术切除、局部治疗或全身治疗。所有患者均有乙型肝炎病毒感染史，5例患者接受恩替卡韦抗病毒治疗。在随访期间，观察到发热、淋巴细胞计数下降和细胞因子释放综合征(CRS)分别为13例、12例和9例。CRS(1/2级)可逆转8例。1例患者发生5级CRS。此外，研究中没有出现3/4级神经毒性作用或CAR - T细胞相关的输注反应、3/4级神经毒性。6个月、1年、3年的总生存率分别为50.3%、42.0%、10.5%。其中1例病情稳定的患者存活44.2个月。CAR - T细胞扩增倾向于与肿瘤反应呈正相关。该研究证实了CAR-GPC3 T细胞治疗的初始安全性并观察到CAR-GPC3 T细胞在晚期肝癌患者中具有一定的抗肿瘤活性。
文献二：Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. 联合局部治疗和CAR-GPC3 T细胞治疗治疗晚期肝细胞癌：一种概念验证的治疗策略
本文报道了靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例患者的临床试验结果。入组的2例晚期肝细胞癌患者合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，肝癌合并下腔静脉癌栓患者预后差。
一名54岁男性患者于2014年12月诊断为CNLC Ib期肝癌，并接受了肿瘤切除手术，随后出现肝内肿瘤复发，多次进行TACE和微波消融治疗，复查发现病情进展，通过局部治疗（微波消融和伽马刀）处理肝内复发肿瘤、下腔静脉癌栓，并于2015年12月接受CAR-T治疗，随后因腹膜后淋巴结转移接受了伽马刀治疗，之后该患者没有其他抗癌治疗并且未观察到肿瘤复发，总生存时间超过7年。
一名50岁男性患者同样也是于2014年12月诊断为CNLC Ib期肝细胞癌，肝功能分级为Child-Pugh A级，经过2次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）获得部分缓解（PR），患者于2015年3月接受微波消融术作为根治性治疗，但术后6周出现下腔静脉癌栓，随后接受局部治疗（微波消融和伽马刀）处理肝内病变和下腔静脉癌栓，于2015年5月接受靶向GPC3的CAR-T细胞治疗后没有观察到肿瘤复发，总生存时间超过8年。
本研究结果显示局部治疗联合CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌患者取得明显效果，2名患者总生存时间均已超过7年。并且在随访期间，2名患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他抗癌治疗。
文献三：RUNX-3-expressing CAR T cells targeting glypican-3 in patients with heavily pretreated advanced hepatocellular carcinoma: a phase I tria
表达RUNX-3的CART细胞靶向治疗表达glypican-3并大量预处理的晚期肝细胞癌患者：I期试验
Glypian-3（GPC3）是一个具有显著特异性的肝细胞癌（HCC）相关抗原，也是HCC治疗的一个有前景的靶点。CT017 CAR T细胞被工程化以共同表达CAR-GPC3和运行相关转录因子3（RUNX3），其触发CD8+T细胞渗透到肿瘤微环境中。
一项单中心、单臂、开放标签的I期临床研究在2019年8月至2020年12月期间招募了经过严格预处理的GPC3阳性HCC患者（NCT03980288).患者接受CT017CART细胞治疗，剂量为250×106细胞。主要目的是评估其安全性和耐受性。
【结果】：6名患者接受了7次输注（1名患者接受2次输注），剂量为250×106个细胞。三名患者接受了CT017单药治疗，三名患者在第一次输注时接受了CT2017酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗。一名患者在CT017单药治疗后第二次输注时接受了CT017-TKI联合治疗。所有患者都经历了细胞因子释放综合征（CRS），其中50%（3/6）在2级，50%（3/6）在3级，所有事件在治疗后都得到了解决。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。由于研究者关于安全性的决定，没有进行剂量递增。在6名可评估的患者中，1名患者获得部分缓解，2名患者病情稳定，客观缓解率为16.7%，疾病控制率为50%，中位无进展生存期为3.5个月，中位疾病控制持续时间为3.2个月，平均总生存期为7.9个月，随访时间为7.87个月。最长的OS为18.2个月。
【结论】：目前的初步I期数据显示，CT017对晚期HCC患者具有可控的安全性和潜在的抗肿瘤活性。这些结果需要在随后的临床试验中得到证实。
（文献整理：刘阳、谢笑雨）
[1] Uscanga-Palomeque, Ashanti Concepción., Chávez-Escamilla, Ana Karina., Alvizo-Báez, Cynthia Aracely., Saavedra-Alonso, Santiago., Terrazas-Armendáriz, Luis Daniel.. CAR-T Cell Therapy: From the Shop to Cancer Therapy. International journal of molecular sciences, 2023, .
[2] Huang, Jiawen., Huang, Xiaobing., Huang, Juan.. CAR-T cell therapy for hematological malignancies: Limitations and optimization strategies. Frontiers in immunology, 2022, .
[3] Shi, D, Shi, Y, Kaseb, A. O, Qi, X, Zhang, Y, Chi, J, Zhai, B. (2020). Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clinical Cancer Research, 26(15), 3979–3989.
[4] Shi Y, Shi D, Chi J, Cui D, Tang X, Lin Y, Wang S, Li Z, Jin H, Zhai B. Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068.
胰腺癌
CT041 CAR-T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer
CT041 CAR-T细胞疗法治疗Claudin18.2阳性转移性胰腺癌
期刊：J Hematol Oncol
日期：2023-09-09
DOI ：10.1186/s13045-023-01491-9
影响因子: 28.5 (1区Q1)
胰腺癌发病率逐年升高，但胰腺癌仍然缺乏有效的治疗方法。Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白CLDN18的亚型， 60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中表达呈阳性。也就是说，大部分胰腺癌的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。研究发现CT041（一种表达CLDN18.2靶向CAR的基因工程自体T细胞）在先前治疗过的消化系统恶性肿瘤中具有良好的反应率。在这里，介绍了两名转移性胰腺癌患者在标准治疗失败后接受 CT041 输注，以及他们外周血生物标志物的变化。
病例一：经活检和PET-CT扫描，一名58岁的女性被诊断为胰腺癌，伴有肺和淋巴结转移。一线白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨和二线伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶治疗均失败后，在确认 CLDN18.2 表达 2+、70% ，并于2021年9月22日开始应用CT041 CAR-T细胞疗法治疗。1 级细胞因子释放综合征 （CRS） 发生在第 1 天，后来由托珠单抗治愈。根据 RECIST达到部分缓解 （PR），肺转移显著缩小。CD8+ T细胞和Treg细胞增加，CD4+ T细胞和B细胞减少。细胞因子分析显示，自第3天以来，IL-6水平显著升高，到第4周显著降低，这与TGF-β1和Treg相矛盾。2022年3月8日肝病变进展，患者于2022年7月23日因疾病进展死亡。
病例二：2019 年 5 月 6 日，一名 75 岁女性因 CA19-9 升高和胰腺病变而接受手术。术后病理诊断为胰腺癌，分期pT2N0M0 IB期。5个月后术后随访中发现肺转移。自2019年12月6日起，S-1单药治疗作为一线化疗。在手术区域姑息性放疗期间，肺部转移灶进展。由于CLDN18.2 IHC为3+，60%，患者纳入CT041 CAR-T细胞疗法治疗。患者经历了 2 级 CRS，后由托珠单抗控制。肺转移的靶病灶进一步达到完全缓解。输注 CT041 后 1 个月观察到 Treg 细胞和 CD8+ T 细胞增加，CD4+ T 细胞减少。B细胞和Treg细胞从第3周开始恢复。IL-8升高和TGF-β1下降均与病例1一致，这与IL-6和铁蛋白水平的模式相矛盾。在2023年7月18日的最后一次随访之前，肿瘤仍然得到很好的控制。
（文献整理：陈甲瑶）
作者简介
郭亚荣，医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
副主任医师，硕士研究生导师
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
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