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本期“泌见速递”看点多多，主要围绕晚期前列腺癌和尿路上皮癌。前列腺癌包括奥拉帕利关键III期PROfound研究：披露BRCA1和/或BRCA2突变亚组患者探索性事后分析结果；帕博利珠单抗联合单剂量177Lu-PSMA-617的探索性I期研究结果；PARP酶和雄激素受体抑制剂治疗mCRPC的生物学机理等。尿路上皮癌包括纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂方案在一线治疗晚期尿路上皮癌（la/mUC）的III期CheckMate 901研究；FGFR突变患者接受厄达替尼或帕博利珠单抗的THOR研究队列2以及SG联合EV在mUC后线治疗中的探索等。相关精彩内容，详见正文。
缩写对照：
专家简介
寿建忠 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会副主任委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会常务委员
CSCO肾癌专委会常务委员
CSCO尿路上皮癌专委会常务委员
中国中西医结合学会泌尿专委会肿瘤学组副组长
北京肿瘤学会泌尿肿瘤专委会副主任委员
北京中西医结合泌尿专委会副主任委员
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30多篇，包括Eur Urol , Lancet Discovery Science( EClinicalMedicine、
EBioMedicine), J Immunother Cancer等杂志
目录
PROfound研究：奥拉帕利治疗携带BRCA1和/或BRCA2突变mCRPC患者的亚组探索性事后分析
单剂量177Lu-PSMA-617后帕博利珠单抗维持治疗mCRPC患者：开放标签、剂量扩增的I期研究
PARP酶和雄激素受体抑制剂治疗mCRPC的生物学机理
CheckMate 901研究：纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗晚期尿路上皮癌
THOR研究队列2：厄达替尼与帕博利珠单抗对比治疗携带FGFR突变晚期或转移性尿路上皮癌
双抗体偶联药物(DAD) I期研究： 戈沙妥珠单抗联合Enfortumab Vedotin治疗转移性尿路上皮癌
1. PROfound研究：奥拉帕利治疗携带BRCA1和/或BRCA2突变mCRPC患者的亚组探索性事后分析
Olaparib for the Treatment of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Alterations in BRCA1 and/or BRCA2 in the PROfound Trial
Mateo J, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300339. doi: 10.1200/JCO.23.00339.
IF= 50.7
研究背景/目的：
PROfound研究达到了其主要终点和关键次要终点，证明奥拉帕利治疗NHA经治的携带BRCA1、 BRCA2（即BRCA）和/或ATM（队列A）mCRPC可显著延长患者rPFS和OS。本次报告PROfound研究携带BRCA突变的mCRPC亚组患者探索性事后分析结果。
方法：
基于肿瘤组织基因检测结果确定所有患者均携带HRR突变，其中160例携带BRCA突变。rPFS和OS采用Kaplan-Meier方法进行估算。此外，本次也评估了BRCA突变亚组ORR和安全性。
结果：
在随机分配的387例患者中，160例携带
BRCA突变（13例仅携带BRCA1突变，128例仅携带BRCA2突变，19例携带BRCA和其他基因的共同突变）。接受了化疗和NHA治疗患者比例占总人群为66.9%，奥拉帕利组（70.6%）高于对照组（60.3%）。
临床研究患者基线特征
与对照组相比，奥拉帕利可显著延长携带BRCA突变患者rPFS，中位rPFS分别为9.8个月和3.0个月（HR 0.22 [95%CI, 0.15-0.32]）和中位OS分别为20.1个月和14.4个月（HR 0.63 [95%CI，0.42-0.95]）。在有可测量病灶的晚期前列腺癌患者中，奥拉帕利组与对照组的ORR分别为43.9%（n=25/57）和0%（n=0/33）。奥拉帕利组与对照组的50%的PSA下降率分别为61.7%（n=58/94 [95%CI, 51.1-71.5]）和0%（n=0/54），CTC临床转阴率分别为69.0%（n=20/29 [95%CI, 49.2-84.7]）和23.5%（n=4/17 [95% CI，6.8-49.9]）。
携带BRCA突变患者rPFS和OS
BRCA1和BRCA2突变亚组疗效数据
与对照组相比，奥拉帕利在所有BRCA突变类型亚组中均能带来rPFS获益（双等位基因[n=88]; HR 0.08 [95%CI，0.04-0.16]，杂合[n=15]，未知[n=57]；HR 0.30[95%CI 0.16-0.60]）。BRCA2纯合子缺失患者对奥拉帕利治疗的反应更有效（n=16；中位rPFS 16.6个月[95% CI，9.3-未达到]），12个月PFS率为79%。
基于不同BRCA突变类型的疗效分析
对112例前列腺癌患者进行了胚系基因BRCA检测。与对照组相比，奥拉帕利治疗组中胚系突变（n=61；HR 0.08 [95% CI，0.03-0.18]）和体系（n=51；HR 0.16 [95% CI，0.07-0.37]）突变患者的rPFS获益相似。胚系或体系BRCA突变患者的AE谱相似，因AE停用奥拉帕利胚系和体系突变的比例分别为19%（n=8/42）和21%（n=7/33）。
rPFS分析(A)胚系BRCA突变 (B)体系BRCA突变
OS分析(C)胚系BRCA突变 (D)体系BRCA突变
结论：
PROfound亚组探索性研究结果表明，与对照组（恩扎卢胺或阿比特龙）相比，奥拉帕利单药可明显改善NHA经治、携带BRCA突变的mCRPC患者的临床结局。在评估的所有亚组，包括BRCA1或BRCA2突变、不同BRCA突变类型、BRCA突变来源于胚系/体系，均观察到了奥拉帕利的疗效优势。
2. 单剂量177Lu-PSMA-617后帕博利珠单抗维持治疗mCRPC患者：开放标签、剂量扩增的I期研究
Single-dose 177Lu-PSMA-617 followed by maintenance pembrolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an open-label, dose-expansion, phase 1 trial
Aggarwal R, et al. Lancet Oncol. 2023 Nov;24(11):1266-1276.
IF=54.4
研究背景/目的：
免疫检查点抑制剂（ICI）对mCRPC患者的抗肿瘤作用有限。本研究旨在确定单剂量¹⁷⁷Lu-PSMA-617后帕博利珠单抗维持治疗是否安全，是否有效或可获得持久的临床疗效。
方法：
加利福尼亚大学旧金山分校进行的一项开放标签、剂量扩增的I期研究。入组年龄≥18岁、ECOG评分0-1、1或多个ARSI治疗进展以及68Ga-PSMA-11 PET至少发现3个PSMA阳性病灶的进展期mCRPC患者。在A部分，患者被分配至三种方案之一，每种方案均包括单个剂量的177Lu-PSMA-617（7.4 GBq）。该药在开始帕博利珠单抗治疗（每3周200mg）前28天给予（方案1），与帕博利珠单抗同时给予（方案2），或在帕博利珠单抗开始后21天给予（方案3）。在B部分，25例患者接受II期推荐方案。
A部分的主要研究终点为确定II期方案，B部分的主要研究终点为ORR。
结果：
共有43例患者入组，其中18例入组A部分，25例入组B部分，中位随访时间为16.5个月。
A部分未观察到DLT。方案1成为II期方案的依据是未出现任何3级或更严重的TRAE，也未见DLT；方案2出现了一例3级TRAE（3级关节炎）、方案3出现1例3级TRAE （3级气管炎）。最常见的TRAE为疲劳（60%）、恶心（40%）和关节疼痛（33%）。方案1也显示出了在执行方案时的简便性。
Ⅰ期研究中的TEAE分析
中位治疗持续时间为4.8个月。43例患者中，2例（5%）达到CR，20例（47%）达到PR，12例（28%）为SD，9例（21%）出现PD。中位缓解持续时间为8.1个月，11例（26%）客观缓解持续时间超过6个月。11例存在内脏转移的患者（肝转移4例、肺转移4例和其他转移3例）中，5例（45%）达到客观缓解，包括2例肝转移和1例肺转移。B部分中，25例患者中有14例（56%）达到客观缓解。
50%的PSA下降率（PSA50）为44%（19/43例），PSA90为 16%（7/43例）。88%（38/43例）发生PSA进展事件，中位PSA-PFS为3.5个月。患者出现影像学进展事件的比例为91%（39/43例），中位rPFS为6.9个月。不同治疗方案在肿瘤客观缓解率或PSA50以及rPFS方面改善上无显著差异。14例（33%）出现了SSRE，中位至SSRE时间为24.7个月。中位OS为28.2个月。
肿瘤大小 (A) 和血清 PSA (B) 相对于基线的最大变化以及rPFS(C)
共有91个可评估的软组织病灶，基线PSMA PET的SUVmax与横断面成像显示的靶病灶大小变化呈负相关；在可测量的且SUVmax≤20的软组织病灶中，有13/45个病灶（29%）的最大直径缩小了30%以上。43例患者中，18例（42%）在影像学或临床进展时再次接受了PSMA PET扫描，共有34个可评估的软组织病灶，其PSMA表达低于基线值（基线时的平均 SUVmax为28.9；进展时SUVmax为21.7，P=0.02）。
基线PSMA SUVmax和传统成像病灶直径变化的关系 (A) 以及基线和进展时PSMA SUVmax变化 (B)
在A部分临床试验患者中，循环免疫细胞亚群的探索性研究结果显示帕博利珠单抗治疗可减少T细胞群中的PD-1染色。在所有治疗后的时间点，有客观缓解的患者与无效者相比，CD8+效应细胞、CD8+效应记忆细胞、γδT 细胞和自然杀伤T细胞簇频率更高。有客观反应的患者与无效者相比，嗜碱性粒细胞、FceR1a+经典树突状细胞、经典单核细胞、中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞的细胞簇频率更低。
免疫调节细胞比例与临床治疗反应相关
结论：
使用单剂量¹⁷⁷Lu-PSMA-617后使用帕博利珠单抗维持治疗mCRPC患者耐受性可，且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。拟进行II期研究，计划探索帕博利珠单抗维持治疗与重复剂量的¹⁷⁷Lu-PSMA-617的疗效，给药间隔取决于PSA和PSMA PET定义的进展情况，以再启动抗肿瘤反应评估（NCT05766371）。
3. PARP酶和雄激素受体抑制剂治疗mCRPC的生物学机理
The biology behind combining poly [ADP ribose] polymerase and androgen receptor inhibition for metastatic castration-resistant prostate cancer
Agarwal N, et al. Eur J Cancer. 2023 Oct:192:113249. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113249.
IF= 10.002
研究背景：
前列腺癌是世界男性最常见的癌症类型，也是导致癌症相关发病率和死亡率高的重要因素。mCRPC处于前列腺癌疾病末期，其5 年生存率仅为30%左右，其中ARPI和多西他赛一直被用于治疗mCRPC。但在晚期疾病的早期阶段，包括mHSPC和nmCRPC，这些药物现也已被证实可提高晚期患者OS，因此这些患者疾病进展至mCRPC后治疗选择有限。
基于尚未满足的临床需求，科学家一直在寻找治疗mCRPC的新疗法，尤其在肿瘤存在DNA损伤修复缺陷（如BRCA1 和BRCA2）的人群。目前正在进行探索的研究方法之一为在不考虑HRR突变的情况下将PARPi与ARPI（恩扎卢胺或阿比特龙）联合应用。尽管已有大量临床前证据，但在更广泛人群中应用PARPi这一概念尚未得到广泛认可。本综述中，总结了将 PARPi和ARPI联合应用的基本原理。
结果：
ARPI可诱导类似HRR缺陷的表型，抑制AR会导致HRR基因表达下调，因此与HRR修复缺陷的细胞类似。抑制PARP酶导致DNA SSB的积累，在正常情况下，接连产生的DSB可由 HRR修复；但在HRR修复缺陷细胞，由于缺乏DSB修复机制，细胞中存在大量的DSB，DSB得不到充分修复而凋亡。
AR的抑制与PARP酶活性上调有关。研究表明，雄激素剥夺疗法和雄激素受体阻断均可提高PARP酶的催化活性。PARP酶活性的增加反过来又会导致DNA损伤修复的加强和AR活性的增强。
PARP增强AR活性。PARP通过结合转录共激活因子间接增强AR驱动的基因表达程序。 抑制PARP会降低AR的活性，导致AR靶基因的下调。
PARPi可能减弱患者对ARPI的耐药。BRCA2和Rb1共定位于染色体13的长臂。Rb1缺失与疾病进展和ARPI耐药相关，并且可伴随BRCA2的共缺失。BRCA2的缺失使细胞对PARPi敏感，ARPI和PARPi的联合应用可能导致在Rb1和BRCA2共缺失的克隆体中产生合成致死，从而抑制肿瘤增殖并延长肿瘤的控制。
结论：
将PAPRi治疗获益人群拓展至携带HRR突变之外的前列腺癌患者是一个全新的理念。PARPi和ARPI的联合应用可改善mCRPC预后。本综述回顾了该联合治疗的生物学机制，将来的研究需要进一步阐明HRR阴性mCRPC接受该联合治疗后的获益机制。
4. CheckMate 901研究：纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗晚期尿路上皮癌
Nivolumab plus Gemcitabine–Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma
van der Heijden M, et al, et al. N Engl J Med . 2023 Nov 9;389(19):1778-1789.
IF= 158.5
研究背景/目的：
在一线基于顺铂的化疗方案中联合新药未能改善不可切除或mUC患者的OS。CheckMate 901（NCT03036098）研究是一项全球、开放性、随机、III期临床研究，旨在探索纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂方案在一线la/mUC的疗效和安全性。
方法：
将先前未经治疗的不可切除或mUC患者随机分配至纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组（NIVO+GC）或吉西他滨-顺铂组（GC）。主要终点为OS和PFS。探索性终点包括ORR和安全性。
结果：
共有608例患者接受了随机分组（每组304例）。中位随访时间为33.6个月，NIVO+GC组和GC组基线较为平衡。
临床研究患者基线特征
相较于GC组，NIVO+GC组的OS显著延长（18.9个月 vs 21.7个月；HR，0.78；95%CI，0.63-0.96；P=0.02）。相较于GC组，NIVO+GC组PFS显著延长（7.6个月 vs 7.9个月；0.72；95% CI，0.59 至 0.88；P=0.001），第12个月评估时，无进展生存率分别为21.8%和34.2%。
患者OS和PFS分析
NIVO+GC组ORR为57.6%（CR，21.7%），GC组ORR为43.1%（CR，11.8%）。中位完全缓解持续时间在NIVO+GC组和GC组分别为37.1个月和13.2个月。
患者ORR与中位至客观缓解或持续时间
患者3级或以上AE发生率分别为61.8%和51.7%。
临床试验中治疗的相关不良反应
结论：
对于既往未经治疗的mUC患者，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂的疗效明显优于单独使用吉西他滨-顺铂，不良反应可控。
5. THOR研究队列2：厄达替尼与帕博利珠单抗对比治疗携带FGFR突变晚期或转移性尿路上皮癌
Erdafitinib versus pembrolizumab in pretreated patients with advanced or metastatic urothelial cancer with select FGFR alterations: cohort 2 of the randomized phase III THOR trial
Siefker-Radtke AO, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):107-117.
IF= 50.769
研究背景/目的：
厄达替尼是一种口服的泛FGFR抑制剂，已被批准用于治疗经含铂化疗后疾病进展的携带FGFR3/2突变的la/mUC患者。尿路上皮癌Luminal 亚型FGFR突变较常见，并且从抗PD-（L）1治疗中获得的临床益处可能有效。随机、开放标签III期研究THOR的队列2评估了厄达替尼对比帕博利珠单抗治疗既往未经抗PD-(L)1治疗尿路上皮癌携带FGFR3/2突变患者的疗效。
方法：
年龄≥18岁、不可切除的晚期或mUC、携带选择性FGFR3/2突变、既往一线治疗后疾病进展、但既往未经抗PD-(L)1治疗的患者以1:1随机分配至厄达替尼组或帕博利珠单抗组。主要终点为OS。次要终点包括PFS、ORR和安全性。
结果：
队列2共入组351例患者，厄达替尼组和帕博利珠单抗组分别为175例和176例。两组基线特征相似，大多数患者（98.3％）接受过以铂类化疗为基础的治疗，其中顺铂方案最为常见。
患者临床基线特征
中位随访时间为33.2个月（厄达替尼组为34.8个月，帕博利珠单抗组为31.1个月）。厄达替尼组和帕博利珠单抗组的OS无统计学差异（中位时间分别为10.9个月和11.1个月；HR=1.18；95%CI：0.92-1.51；P= 0.18）。
患者治疗后OS分析
中位PFS在厄达替尼组和帕博利珠单抗组分别为4.4个月和2.7个月（HR=0.88；95%CI: 0.70-1.10）。ORR分别为40.0%和21.6%（相对风险1.85；95% CI 1.32-2.59），但中位应答持续时间分别为4.3个月和14.4个月。
患者两组间PFS和ORR分析
厄达替尼组和帕博利珠单抗组3-4级AE发生率为64.7%和50.9%，分别有5例（2.9%）和12例（6.9%）因AE导致死亡。
治疗相关的安全性分析
结论：
在既往未经抗PD-(L)1治疗、携带FGFR突变的mUC患者，接受厄达替尼和帕博利珠单抗治疗的中位OS相似。帕博利珠单抗疗效结局优于预期，并且与既往在非FGFR突变尿路上皮癌人群的疗效结果一致。厄达替尼和帕博利珠单抗在这患者群体的安全性与已知情况一致。
6. 双抗体偶联药物(DAD) I期研究： 戈沙妥珠单抗联合Enfortumab Vedotin治疗转移性尿路上皮癌
The Double Antibody Drug conjugate (DAD) Phase I trial: Sacituzumab govitecan plus enfortumab vedotin for metastatic urothelial carcinoma
McGregor BA, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):91-97.
IF= 50.769
研究背景/目的：
抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（SG）和enfortumab vedotin（EV）是目前治疗mUC的有效方案之一。由于靶点和有效载荷不同，本项I期研究（NCT04724018）旨在评估mUC患者接受SG+EV的安全性和有效性。
方法：
入组经铂类和/或免疫治疗进展、ECOG评分≤1的mUC患者。在21天周期的第1+8天接受SG+EV，直至病情进展或不可耐受。主要终点为第一周期的DLT发生率。使用贝叶斯最优区间设计，确定了在每个预设剂量水平进行治疗的患者数量以及联合使用的MTD。次要终点包括ORR、PFS和OS。
结果：
2021年5月至2023年4月期间，共有24例患者入组，其中1例患者未开始治疗，因此未纳入分析。中位年龄为 70岁（41-88岁），11例先前接受了≥3种疗法。
患者基线特征
在任何剂量水平上，有78％的患者（18/23）出现了3级AE，其中1例发生5级AE（可能是与EV相关的肺炎）。推荐的II期剂量为SG：8mg/kg与EV：1.25mg/kg，并辅以粒细胞集落刺激因子的支持。MTD为SG：10mg/kg与EV：1.25mg/kg。
患者不同剂量水平组数据汇总
入组的患者中疗效评价：ORR为70％（16/23，95％CI 47-87％），其中3例CR，3例PD。中位随访14个月，9/23例持续有应答，其中6例应答持续超过12个月。
患者ORR分析
靶病灶直径总和与相对于基线的最佳百分比变化分析
结论：
本研究对晚期尿路上皮癌SG+EV联合治疗在不同剂量水平进行了探索和评估，并确定了适用于II期研究的安全剂量。该联合治疗在mUC患者显示出令人鼓舞的疗效，有必要进一步探索其疗效和安全性。
专家点评：
靶向治疗一直是前列腺癌临床研究的热点，PARP抑制剂为携带HRR突变的mCRPC患者带来了创新的精准治疗方案。国内外多个指南推荐mCRPC患者进行基因检测，在规范治疗方案的同时，制定个体化治疗方案，因此，药物治疗前行基因检测识别PARP抑制剂适宜人群可确保患者最大化获益。虽然核素治疗已经是一种成熟的治疗方法，但如何更好地将免疫疗法和核素疗法结合起来是晚期前列腺癌领域尚未解决的问题。单剂量的放射配体疗法与免疫疗法相结合，而且能产生持久的疗效，可能的机制是通过靶向放射配体疗法改善了患者肿瘤病灶中免疫维环境，从而启动全身免疫反应以增强抗肿瘤反应，可提高免疫检查点抑制剂的有效性。
目前，顺铂耐受的mUC患者一线系统治疗的标准方案是基于JAVELIN bladder 100研究的化疗--免疫序贯维持治疗方案，通过化疗后序贯免疫治疗来延长患者生存时间。CheckMate-901显示出化疗联合免疫一线治疗mUC具有确切获益，OS为21.7月，该研究获得阳性结果的关键可能是纳入人群的选择，即选择了顺铂耐受的mUC，并最终获益。CheckMate-901研究的临床获益与JAVELIN100研究中顺铂化疗耐受亚组患者的临床获益相比，虽然不是头对头比较，但至少从生存数据上并未显示出明显优势，由此在顺铂方案耐受的晚期尿路上皮癌患者中，化疗--免疫序贯与化疗联合免疫治疗方案孰优孰劣，如何决策仍需进一步探讨。而今年的重大新进展EV-302研究，即ADC药物EV和帕博利珠单抗联合一线治疗晚期尿路上皮癌，OS高达31.5月，彻底挑战化疗或联合免疫在mUC一线治疗中的地位，取得了重大突破，一定会改变现有标准治疗方案。但mUC依然有诸多问题需要解决，包括免疫治疗联合ADC或化疗的序贯顺序、ADC的药物毒性处理以及ADC药物间如何联合等。
1. Mateo J, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300339. doi: 10.1200/JCO.23.00339.
2. Aggarwal R, et al. Lancet Oncol. 2023 Nov;24(11):1266-1276.
3. Agarwal N, et al. Eur J Cancer. 2023 Oct:192:113249. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113249.
4. van der Heijden M, et al, et al. N Engl J Med . 2023 Nov 9;389(19):1778-1789.
5. Siefker-Radtke AO, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):107-117.
6. McGregor BA, et al. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):91-97.
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过期日期：2025年1月17日
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