中晚期肝癌患者接受介入+靶免联合系统抗肿瘤治疗进展后，可能会出现体能状态和耐受性下降问题，后续用药选择影响生存预后，显得尤为重要。本期天津医科大学肿瘤医院介入治疗肿瘤科张炜浩医生将分享一例真实世界肝癌综合治疗病例。该患者初步诊断为肝细胞癌（BCLC C期、CNLC Ⅲa期），合并乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化。先后接受了多次射频消融（RFA）、多次介入联合靶向+免疫抗肿瘤治疗，部分缓解持续一段时间后仍出现疾病进展（PD）。在此情况下，口服阿可拉定治疗，体能状态改善，成功控制了疾病进展。在接受阿可拉定抗肿瘤治疗8个月后的随访复查中，患者仍处于疾病稳定（SD）状态。特邀天津医科大学肿瘤医院介入治疗肿瘤科司同国教授，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
医学博士
天津整合医学会微创介入诊疗委员会委员
天津医学会介入医学委员会青年委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌微创
专业委员会委员
2021年：第三届全国介入医师病例大赛一等奖
2021年：“微球时代”介入病例大赛-济南分站赛冠军
业务特长：能够独立开展恶性肿瘤的微创介入治疗，第一作者发表SCI 4篇，中华文章1篇，核心期刊4篇。
病例点评专家
天津市肿瘤医院空港医院微创介入治疗科主任
天津市整合医学会肿瘤微创介入诊疗委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤介入学委员会常委
中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会介入诊疗分会常委
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌免疫专委会副主任委员
中国抗癌协会超声治疗委员会青委会副主任委员
天津市医学会介入医学分会委员
天津市医师协会介入医学分会常委
天津市中西医学会介入医学分会常委
天津市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤委员会委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤委员会委员
病例介绍
基本情况：患者，男性，56岁。
主诉：查体发现肝肿物2周。
现病史：患者因肝内肿物于2015.3.18全麻下行肝癌射频消融（RFA）治疗，术后恢复可。2016.11.14因肿物复发再次行肝癌RFA治疗，术后予以保肝和对症支持治疗。2017.4.18因肿物复发再次行肝癌RFA治疗，术后患者恢复可。2021.2月复查上腹部MRI提示肝内多发结节，考虑肿瘤复发，为进一步治疗就诊于我科。
既往史：乙型肝炎病史20余年，肝硬化5年余，口服恩替卡韦抗病毒治疗，无糖尿病、高血压病、冠心病，无食物及药物过敏史。
个人史：无吸烟、饮酒不良嗜好。专科查体无特殊。
辅助检查
实验室检查：病毒筛查（小三阳），HBV-DNA：2.3x105 IU/ml；血常规：RBC 4.98x1012/L；WBC 5.08x109/L; PLT 83x109/L；肝肾功能及电解质、凝血项均在正常范围内。肿瘤标志物：AFP 8.12ng/ml；CEA 3.61ug/L。
影像学检查：2021.3上腹部MRI（平扫+强化）检查显示，“肝癌射频术后”，肝脏形态欠规则，边缘呈波浪样改变，各叶比例失调，肝实质信号粗糙，呈网格状改变，其内见多发短T2信号影，未见强化；肝右叶及肝左右叶交界区多发异常信号影，增强后未见明显强化。肝内可见多发结节及肿物影，增强检查动脉期结节样明显强化，移行期强化程度减低，特异期呈低强化，较大者大小约为3.9x4.2cm；胆囊未见显示。脾稍大，未见异常强化。胰腺走行良好。右肾可见小长T2信号影，增强检查未见明显强化。左肾位置及形态未见异常。腹膜后未见明显肿大淋巴结。肝周、脾周可见少许液体信号影（图1）。
图1 2021.3上腹部MRI
初步诊断：1.原发性肝癌（BCLC C期、CNLC Ⅲa期、肝功能Child-Pugh A级、PS评分1分）；2.乙型病毒性肝炎；3.肝炎后肝硬化。
诊疗经过
2021.3~2022.6 使用仑伐替尼（8mg qd）+PD-1单抗（200mg q21d）联合HAIC介入治疗，2021.3.13、2021.4.26、2021.5.27、2021.6.29、2021.8.17、2021.10.19、2022.1.18、2022.6.9在局麻下经皮穿刺肝固有动脉栓塞术。2021.3~2022.6多次进行影像学复查（图2~5），疗效评估为部分缓解（PR），其中2021.8复查结果显示：与2021.5.26胸部、上腹部CT（图2）比较，肝脏部分病灶较前缩小，其余变化不明显（图3）。
图2 2021.5胸部、上腹部CT
图3 2021.8胸部、上腹部CT
图4 2021.12胸部、上腹部CT
图5 2022.4胸部、上腹部MR
2022.6.8 实验室检查发现，总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和γ-谷酰胺基转移酶（GGT）升高，提示肝功能恶化，且患者出现腹水。暂停靶免系统治疗，进行保肝、补充白蛋白、利尿治疗。
2022.8 影像学复查结果显示：与2022.4.25上腹部MR片比较，肝内部分异常强化结节及肿物较前增大；腹腔积液较前减少；其余无显著变化（图6）。
图6 2022.8上腹部MR
结合影像学检查结果，组内讨论考虑疾病进展（PD）。彻底停用靶免系统治疗，开始口服阿可拉定（1天2次，1次3粒）。经治疗，患者的体能状态好转，PS评分从2分降至0分。
2022.11 影像学复查，结果提示，与2022.8.15上腹部MR片比较，肝内部分异常强化结节及肿物较前增大，部分较前缩小；腹腔积液较前减少，其余无显著变化（图7）。
图7 2022.11上腹部MR
2023.1 患者感染新冠后，阿可拉定剂量调整（1天2次，1次1~2粒）。
2023.4 影像学复查，结果提示，与2022.11.24上腹部MR片比较，肝内多发结节及肿物部分较前缩小，部分较前稍增大；部分内部信号较前改变；腹腔积液较前减少，其余无显著变化（图8）。疗效评估为疾病稳定（SD）。
图8 2023.4上腹部MR
图9 治疗过程回顾
病例小结
该患者为56岁男性CNLC IIIa期肝癌患者，有乙型病毒性肝炎、肝炎后肝硬化病史。因肝内肿物进行了多次RFA治疗，后续影像学检查显示肝内多发结节，考虑肿瘤复发，入院完善相关检查后，初步诊断为原发性肝癌（BCLC C期、CNLC Ⅲa期、Child-Pugh A级）。接受了多次介入联合仑伐替尼+PD-1单抗治疗，观察到部分缓解（PR）。然而，1年半后，患者肝功能恶化、发生腹水，肝内肿物增大，考虑疾病进展（PD），治疗方案调整为停用靶免治疗，口服阿可拉定。经阿可拉定治疗，患者的体能状态明显改善， PS评分从2分降至0分，有效控制了疾病进展，部分结节缩小，腹腔积液减少，疗效评估为疾病稳定(SD)，已持续8个月。
病例点评
该病例中，患者是一位原发性肝癌（BCLC C期、CNLC Ⅲa期、Child-Pugh A级）患者，合并乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化。在接受多次RFA治疗后肿瘤复发。根据《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》，CNLC Ⅲa期肝癌推荐介入治疗、系统抗肿瘤治疗、手术切除和手术等治疗方式。在讨论后选择了适合患者的个体化治疗方案，即靶向+免疫系统抗肿瘤治疗，再联合介入治疗。从影像学复查结果看，肝脏部分病灶较前缩小，一定程度上控制了肿瘤，观察到PR。然而，近1年半后患者的TBIL、DBIL和GGT升高，肝功能恶化并发生腹水，治疗方案调整为暂停靶免系统治疗，进行保肝和对症支持治疗。后续影像学复查结果显示肝内肿物较前增大，考虑疾病进展（PD）。在这种情况下，采用口服阿可拉定进行治疗，取得了出色疗效。阿可拉定不仅明显改善了患者的体能状态，而且有效实现了肿瘤缓解。阿可拉定抗肿瘤治疗8个月后进行随访复查，疗效评估仍为疾病稳定（SD）。
这个真实世界肝癌综合治疗病例诊疗过程带来了以下启示：
首先，在肝癌多学科诊疗（MDT）模式下，对于中晚期肝癌，通过系统抗肿瘤治疗联合局部治疗，即介入，取得了确切疗效。
其次，早在2022年1月，基于优异的临床研究数据，即中位总生存（mOS）达13.54个月、安全性和长期耐受性良好，具有中国特色的小分子免疫调节药物阿可拉定已获NMPA批准用于晚期肝癌的一线治疗。并先后获国内CSCO、CACA、中国医师协会介入医师分会等制定的7大权威肝癌指南的一致推荐，用于一线治疗晚期肝癌。
在本病例中，患者在接受靶免联合介入治疗疾病进展后，转为使用阿可拉定治疗，成功控制了疾病进展。这可能提示，对于那些不适合靶免系统抗肿瘤治疗或治疗失败的肝癌患者，阿可拉定可作为一种可靠、有效的替代选择，为其带来了更多生存希望和更长生存机会。
最后，本病例强调了肝癌治疗全程管理的重要性。治疗方案应以患者最大化获益为终极目标，制定适宜患者的个体化方案，并根据病情需要及时调整。
排版编辑：Jessica
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