根据竞争风险模型分析雄激素剥夺疗法对前列腺癌预后的影响：3期随机实验的二次分析1
Effects of Androgen Deprivation Therapy on Prostate Cancer Outcomes According to Competing Event Risk: Secondary Analysis of a Phase 3 Randomised Trial
PMID: 36710205 【Eur Urol; IF=17.947】
背景
既往研究表明，短期雄激素剥夺疗法（ADT）联合放射疗法（RT）的获益取决于竞争风险。
目的
来确定根据竞争时间风险对患者进行分层的定量方法（omega评分）可否识别出能够选择性从ADT中获益的亚组。
研究设计
设定和纳入患者：3期临床试验NRG/RTOG 9408（NCT00002597）中1945名前列腺癌患者被纳入辅助分析。
干预措施
短期ADT。
终点及统计学分析
终点及统计学分析：研究应用普遍的竞争事件回归模型，结合年龄、患者表现、合并症、T分期、Gleason评分（GS）以及PSA，根据原发癌症的相关事件（远处转移或前列腺癌死亡）与竞争性非癌症死亡率的相对危险度对患者进行分层。我们分别通过应用标准定义的风险分层以及Omega评分的相对风险（RR）在ADT和各亚组之间的相互作用。
结果及局限性
T2b、较高的GS以及较高的PSA与癌症相关死亡率相对于竞争死亡率事件的RR增加有关（Omega评分较高）;年龄以及合并症的增加与Omega评分降低有关。在996名低危/偏低中危（Favourable Intermediate-Risk, FIR）人群中，286人（28.7%）的Omega评分较高（≥0.314）。在768名患有偏高中危（Unfavourable Intermediate-Risk）人群中，175人（22.8%）的Omega评分较低。风险分类的不一致性为26.1%。在低风险与高风险亚组中，常规标准和Omega评分都确定了ADT对癌症相关事件和晚期死亡率的影响有显著的相关。在低风险/FIR亚组中，Omega评分越高的患者，ADT对其癌症相关事件的影响越明显，无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）也越高。研究局限于仍需要外部/前瞻性验证，以及RT的计量低于现在的标准。
结论
基于竞争事件风险的分层有助于识别能够选择性的从ADT中获益的前列腺癌患者。
获益患者总结
研究分析了ADT对局限期前列腺癌患者的疗效，其定义是癌症与非癌症事件的相对风险（RR）。在患有传统低风险/偏低中风险的患者中，RR较高的患者可以从短期的ADT中获益。
激素敏感性前列腺癌患者的骨生物标志物与后续生存：雄激素剥夺治疗联合或不联合Orteronel，SWOG S1216 Ⅲ期实验结果2
Bone Biomarkers and Subsequent Survival in Men with Hormone-sensitive Prostate Cancer: Results from the SWOG S1216 Phase 3 Trial of Androgen Deprivation Therapy with or Without Orteronel
PMID: 37085425 【Eur Urol; IF=17.947】
背景
骨生物标志物在去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者中对OS有很强的预测作用，但在激素敏感性前列腺癌（HSPC）的预后作用尚未完全确认。
目的
前瞻性评估Ⅲ期实验，ADT±CYP17抑制剂Orteronel，中HSPC患者的骨生物标志物。
研究设计
设定和纳入患者：患者被随机分为训练队列（n = 316）和验证队列（n = 633）。统计学分析应用了递归分区和Cox比例风险模型。
结局和统计分析
从患者血清中评估骨吸收（C-端肽、吡啶啉）和骨形成标志物（C-端前肽和骨碱性磷酸酶）。
结果及局限性
在1279名男性中，949人有可进行评估的基线骨生物标志物。我们确定了四种与较差的OS相关的生物标志物水平升高的最佳临界值（P值均<0.05）。在对验证集中的临床风险因素进行调整后，骨生物标志物的升高与死亡风险的增加在统计学上有显著相关性（HR 1.37-1.92）。应用递归分区算法，结合骨生物标志物的组合，对训练集确定了三个风险组（低、中、差），不同风险组OS结果不同（中位OS：8.2、5.1和2.1年）。这些结果在验证集中得到了证实。
结论
在开始接受雄激素剥夺治疗(ADT)的HSPC男性患者中，骨生物标志物对OS有很强的、独立的预后作用。骨生物标志物水平单独或与临床协变量相结合可识别出具有不同OS结果的特殊男性亚群。这些结果验证了骨生物标志物评估对HSPC患者的临床价值，将骨生物标志物的作用扩展到了CRPC之外。
获益患者总结
在新发的转移性前列腺癌患者中，高水平的骨变化标志物和较短的寿命相关。
他汀类药物应用与接受雄激素剥夺疗法的亚洲前列腺癌患者死亡风险分析：一项基于人群的队列研究3
Statin use and mortality risk in Asian patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy: A population-based cohort study
PMID: 38140773 【Cancer Med; IF=3.491】
背景
本研究旨在探讨他汀类药物与雄激素剥夺疗法（ADT）同时使用与亚洲前列腺癌（PCa）患者死亡风险之间的关系。
方法
对1999年12月至2021年3月期间在香港公立医院确诊为PCa，并接受任何形式ADT治疗的成年患者（≥18岁）进行回顾性分析，患者随访时间截至2021年9月。接受药物去势<180天,未行双侧睾丸切除术的患者、ADT治疗期间他汀类药物使用时间<180天的患者以及基线总胆固醇水平缺失的患者被排除。他汀类药物使用者是指在使用ADT的同时使用他汀类药物≥180天的患者，而非使用者是指未使用任何他汀类药物的患者。PCa相关死亡率为主要结果，全因死亡率为次要结果。采用逆概率加权法平衡协变量。
结果
研究共纳入4920名患者，其中他汀类药物使用者2578人，非使用者2342人（平均年龄为76.1±8.2岁）。在平均4.2±3.3年的随访期间，观察到他汀类药物使用者的PCa相关死亡风险（加权危险比[wHR] 0.56 [95%置信区间(CI) 0.48, 0.65]，p <0.001）和全因死亡风险（wHR 0.57 [95% CI 0.51, 0.63]，p <0.001）均显著降低，与使用的ADT类型无关。值得注意的是，这些关联在未使用雄激素受体拮抗剂或化疗的，不那么晚期的PCa患者中更为明显（两种结果的交互作用p值均＜0.001）。
结论
他汀类药物与ADT同时使用与亚洲PCa患者的死亡风险降低相关。这些发现表明，有必要开展更多研究，探索他汀类药物在治疗PCa患者中的潜在作用。
雄激素剥夺疗法+阿比特龙/多西他赛作为极高危前列腺癌的新辅助疗法：两项Ⅱ期临床试验的汇总分析4
Androgen deprivation therapy plus abiraterone or docetaxel as neoadjuvant therapy for very-high-risk prostate cancer: a pooled analysis of two phase II trials
PMID: 37435500 【Front Pharmacol; IF=4.225】
目的
该研究旨在比较雄激素剥夺疗法（ADT）联合阿比特龙或多西他赛与单独应用ADT作为极高危局限性前列腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。
方法
本研究对2018年12月至2021年3月的两项单中心、随机对照II期临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT04356430, NCT04869371）进行汇总分析。符合条件的患者按2:1的比例随机分配到干预组（ADT+阿比特龙/多西他赛）和对照组（单用ADT）。疗效评估包括病理完全缓解（pCR）、最小残留病灶（MRD）和3年无生化进展生存期（bPFS）。此外研究也对安全性进行了评估。
结果
研究纳入ADT组42人、ADT+多西他赛组47人和ADT+阿比特龙组48人。共有132人（96.4%）为极高危前列腺癌，108人（78.8%）为局部晚期。与ADT组（2%）相比，ADT+多西他赛组（28%）和ADT+阿比特龙组（31%）的pCR或MRD率更高（p=0.001和p <0.001）。3年bPFS分别为41.9%（95% CI: 26.6-57.2）、51.1%（95% CI: 36.8-65.4）和61.2%（95% CI: 45.5-76.9）。各组间的bPFS存在显著差异（p=0.037）。
结论
相比单独应用ADT，ADT+多西他赛/阿比特龙的新辅助治疗可以为极高危局部前列腺癌患者带来更好的病理结局（pCR或MRD）。ADT加阿比特龙组的bPFS比单用ADT长。联合治疗方案的耐受性良好。
Gankyrin介导的癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用促进了前列腺癌的发展和对雄激素剥夺疗法的抵抗5
Gankyrin-mediated interaction between cancer cells and tumor-associated macrophages facilitates prostate cancer progression and androgen deprivation therapy resistance
PMID: 36776524 【Front Pharmacol; IF=5.869】
摘要
越来越多的证据表明，肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）之间的相互作用促进了前列腺癌的进展，但相关机制仍不清楚。本研究确定了26S蛋白酶体的19S调控复合物的一个组成部分——Gankyrin如何通过肿瘤细胞与TAM的相互作用来调节前列腺癌的进展和对雄激素剥夺疗法（ADT）的抵抗。通过体外功能实验和体内皮下肿瘤模型，探讨了Gankyrin在前列腺癌细胞-TAM相互作用中的生物学作用和分子机制。
共234名前列腺癌患者被随机分为训练组和验证组，通过免疫组化（IHC）和统计分析研究了Gangyrin的预后价值，结果表明Gangyrin的高表达与不良预后相关。此Gankyrin还促进了前列腺癌的进展和ADT耐药性。
从机理上讲，Gangyrin会募集并上调含非POU域八聚体结合蛋白（NONO）的表达，导致雄激素受体（AR）表达增加。AR与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）启动子结合，触发HMGB1的转录、表达和分泌。此外，研究还发现HMGB1可促进TAMs的招募和活化，而TAMs分泌IL-6，通过STAT3相互促进前列腺癌的进展、ADT抵抗和Gankyrin的表达，从而形成Gankyrin/NONO/AR/HMGB1/IL-6/STAT3的正反馈环路。此外，在肿瘤异种移植模型中，通过阻断这一环路来阻断肿瘤细胞和TAMs之间的相互作用，可以抑制ADT抵抗。总之，这些数据表明，Gankyrin是前列腺癌患者可靠的预后指标和治疗靶点。
[1] Mell LK, Pugh SL, Jones CU, et al. Effects of Androgen Deprivation Therapy on Prostate Cancer Outcomes According to Competing Event Risk: Secondary Analysis of a Phase 3 Randomised Trial. Eur Urol. Published online January 27, 2023. doi:10.1016/j.eururo.2023.01.020
[2] Lara PN Jr, Mayerson E, Gertz E, et al. Bone Biomarkers and Subsequent Survival in Men with Hormone-sensitive Prostate Cancer: Results from the SWOG S1216 Phase 3 Trial of Androgen Deprivation Therapy with or Without Orteronel. Eur Urol. Published online April 19, 2023. doi:10.1016/j.eururo.2023.03.036
[3] Lee YHA, Chan JSK, Hui JMH, et al. Statin use and mortality risk in Asian patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy: A population-based cohort study. Cancer Med. Published online December 22, 2023. doi:10.1002/cam4.6826
[4] Zhuang J, Wang Y, Zhang S, et al. Androgen deprivation therapy plus abiraterone or docetaxel as neoadjuvant therapy for very-high-risk prostate cancer: a pooled analysis of two phase II trials. Front Pharmacol. 2023;14:1217303. Published 2023 Jun 26. doi:10.3389/fphar.2023.1217303
[5] Peng G, Wang C, Wang H, et al. Gankyrin-mediated interaction between cancer cells and tumor-associated macrophages facilitates prostate cancer progression and androgen deprivation therapy resistance. Oncoimmunology. 2023;12(1):2173422. Published 2023 Feb 6. doi:10.1080/2162402X.2023.2173422
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