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【超凡联盟】刘莺教授：重塑胃癌一线治疗新格局，精准诊疗有待全方位突破

01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着靶向治疗以及免疫治疗药物的不断涌现，晚期胃癌的一线治疗策略发生了翻天覆地的变化，特别是以RATIONALE-305研究为代表的多项大型全球随机对照研究数据的发布，进一步夯实了免疫联合治疗在晚期胃癌一线治疗的地位。但随着免疫联合治疗走进临床，有关免疫治疗后的耐药问题、免疫获益人群精准筛选问题、免疫治疗全程管理问题等也浮现水面，成为临床的重要挑战。【肿瘤资讯】特别邀请到河南省肿瘤医院的刘莺教授，分享晚期胃癌一线治疗新进展，并就胃癌精准诊疗面临的挑战与未来发展策略进行探讨。

本期特邀专家—刘莺教授

刘莺

主任医师，肿瘤学博士

河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，消化内三病区主任
北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员
中国CSCO结直肠癌专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省消化医学会肝癌MDT专委会副主委
河南医学会精准治疗分会副主委

胃癌一线免疫治疗实现全方位突破，胃癌精准诊疗格局发生巨变

刘莺教授：胃癌是全世界发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，我国是胃癌高发国家，全球每年约有50%的新发病例发生在我国。由于我国胃癌早筛工作尚不充分，因此超过70%的患者在初诊时已处于局部晚期或是出现远处转移，50%的患者失去了根治性手术切除的机会。这类患者需通过药物治疗实现生存获益，如化疗、靶向治疗、免疫治疗等。随着新药的不断涌现以及精准诊疗的发展，我国晚期胃癌一线治疗不断获得新的突破，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了现有的治疗策略，成为新的标准治疗。

在免疫治疗问世之前，我们常会以HER2阳性与HER2阴性作为胃癌一线策略制定的基础。对于HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗联合化疗为标准治疗。而对于HER2阴性胃癌，既往只有化疗可供使用。近期多项大型Ⅲ期随机对照研究所带来的出色的临床数据，使得PD-1单抗联合化疗成为一项新的标准治疗。CheckMate-649是第一个在晚期胃癌一线化疗联合免疫治疗领域取得阳性结果的全球Ⅲ期随机对照研究，其证实免疫联合化疗对比单纯化疗，可以实现无进展生存（PFS）与总生存（OS）的双重获益^[1]。随后的ORIENT-16、RATIONALE-305等研究，进一步夯实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的地位。特别是RATIONALE-305研究是我国自主研发的PD-1单抗在全球范围内进行的大型III期研究，结果再一次证实了替雷利珠单抗联合化疗能够给Her-2阴性患者带来显著的生存获益，降低死亡风险与疾病进展风险均超过20%，并且安全性性良好[2]。

至于哪一类人群能够从免疫联合化疗中取得更好的获益，不同研究在纳入人群时也做出了不同的考量，特别是对于PD-L1的表达，无论是使用CPS评分，还是使用TPS评分，PD-L1阳性表达高者获益会更显著，也有一些亚组分析显示，对于PD-L1阴性或低表达人群，免疫联合化疗相较于单纯化疗临床获益有限。因此在临床具体治疗选择上，建议依据现有的临床研究数据进行。因为并非随便一款PD-1单抗都可以用来治疗胃癌，也不是所有的患者都从能PD-1单抗联合化疗中取得更好的获益。临床治疗在关注疗效提高的同时，还应对治疗方案的安全性予以更多关注。虽然联合治疗的确可以提高疗效，但也有可能带来不良反应的增加。因此对于HER2阴性胃癌的一线治疗如何优化或精选治疗人群，是未来探索的方向。

HER2阳性胃癌的一线治疗，曲妥珠单抗联合化疗被证实可以带来更好的客观缓解率（ORR）、PFS和OS获益。在免疫治疗时代，研究者们发现，在原有靶向联合化疗的基础上加入免疫治疗会进一步提高疗效。例如，KEYNOTE-811研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布的第三次中期分析结果显示，免疫治疗联合靶向治疗与化疗的ORR高达73%，相对于单纯化疗提高了13%，同时在PFS方面也获得了阳性结果，较标准治疗延长了近2个月，且PD-L1 CPS≥1人群PFS获益更显著^[3]。基于KEYNOTE-811研究的前期结果，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中对于HER2阳性胃癌的一线治疗，推荐使用曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗^[4-5]。

近来有关抗HER2治疗的研究可谓如火如荼，除外曲妥珠单抗，目前还有抗HER2的抗体药物偶联物（ADC），以及抗HER2、HER3的双特异性抗体等，其在后线治疗中已经证实对于经过标准治疗耐药后HER2阳性患者仍然可以带来很好的临床疗效。而新型抗HER2药物从后线向前线推进也是目前研究的重点，已有小样本研究证实，抗HER2-ADC药物及双特异性抗体在一线治疗中疗效喜人。此外，双免联合曲妥珠单抗的“去化疗”模式探索也引起了临床医生的关注。期望未来随着更多临床研究数据的公布，能够为临床医生带来更多的治疗选择，也为患者带来更好的生存获益。

晚期胃癌治疗依然挑战重重，免疫耐药与人群筛选为探索重点

刘莺教授：基于前期的多项随机对照研究，多款PD-1单抗药物被推荐用于胃癌一线标准治疗，但是否仅靠免疫联合化疗就能解决所有问题？答案显然是否定的。自从免疫联合化疗成为晚期胃癌标准一线治疗之后，也给我们临床医生带来了很多现实的问题，例如免疫耐药问题。尽管免疫联合化疗带来了ORR的显著提高，但仍有约30%的患者是无效的，对于这类原发性耐药人群如何进行克服？又如免疫联合化疗初始治疗有效的患者，其在使用一段时间后也会出现继发性耐药。因此深入探索免疫治疗的耐药机制成为了治疗的关键。相关研究显示，通过增加新抗原的呈现和效应T细胞的数量，同时调节肿瘤免疫微环境中的抑制因素，可以进一步提高免疫治疗的效果。又或者通过不同作用机制药物的重新组合，也可进一步提高疗效。胃癌作为一个高度异质性的肿瘤，其对免疫治疗耐药是临床面临的一项巨大挑战。但相信随着我们对免疫微环境认知的深入，以及对免疫微环境调控手段的增多，对于耐药问题也将会有更多的应对策略。例如现已在获得性耐药中发现淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的上调是PD-1/PD-L1耐药的一个重要机制^[6]。目前临床已针对LAG-3靶点进行多项临床研究，但能否最终转化为生存获益，还有待更多大样本研究的后续探索。

其实，解决免疫耐药的根本所在是对免疫获益人群的精准筛选问题。由于肿瘤发生机制极为复杂，既有驱动基因的问题，也有肿瘤免疫微环境的因素，其相互交织导致了肿瘤的发生发展，这增加了免疫治疗精准筛选的难度。

此外，随着免疫治疗从后线推向前线，从单药走向联合，也对医生的全程管理提出了新的挑战。例如在一线选择了免疫治疗，当疾病进展后二线治疗是否再次重启免疫治疗？是选择单药治疗，还是联合治疗？诸如此类。整体而言，我们既要考虑患者的临床获益，也要考量每一阶段治疗给患者带来的安全性风险。只有以全程管理的角度看待整体治疗才能为患者带来更好的获益。在胃癌治疗过程中，我们也不能单打独斗，需携手多学科团队进行合作，合理运用多种治疗手段以进一步实现生存与生活质量的双重获益。

精准治疗时代崛起带来更多希望，个体化针对性治疗带来更多获益

刘莺教授：所谓肿瘤的精准治疗是指通过深入了解肿瘤分子特征、个体基因组、肿瘤微环境等信息，为患者定制个体化的治疗方案。但由于条件所限，要想实现每一个患者的精准治疗还存在很多困难。

首先，就精准诊断而言，不同的患者疾病原因各不相同，每一个患者作为一个独特的个体都有独特的基因序列、特殊的基因组学和蛋白组学特征。如果要针对每一个患者去开发一种药物，其经济代价难以承受，同时也很难在短时间内完成。因此，可通过大样本的检测，来寻找某一种疾病有针对性或特定性的生物靶标作为临床的推广与应用，可帮助指导肿瘤的精准治疗。

第二，在精准治疗方面，异病同治与同病异治其实体现了精准治疗的精髓。因为即使是同一种疾病，但驱动基因不同，则我们需予以不同的治疗；而对于不同的瘤种，倘若都存在特定的基因突变，则我们可以选择相同的治疗。只要确定相关的基因或靶点与疾病发生发展存在相关性，我们就可以针对这一基因或靶点或某一蛋白表达，给与相应的靶向药物进行治疗。因此精准治疗的实现，不仅有赖于明确的基因检测和疾病相关性结果，而且还有赖于药物的发展。只有开发出相应的药物，才能实现精准治疗。

第三，要想精准治疗得以全面推广，还有赖于精准的检测。以往的精准检测更多的是基于肿瘤组织本身的检测，其被认为是“金标准”。但随着检测手段日益丰富，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）以及胸腹水、脑脊液等的检测也可帮助检测肿瘤基因状态、肿瘤动态变化、评估治疗效果以及寻找耐药的机制。

总体而言，肿瘤的精准治疗与精准检测的进步、精准药物涌现以及靶点的探索密不可分。只有每个环节实现个体化，才能实现肿瘤的精准治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小葛