2023年是非小细胞肺（NSCLC）围术期免疫治疗丰收的一年，多项NSCLC围术期免疫治疗III期临床研究陆续亮相各大学术会议，吸引了全球研究者的目光。其中，在10月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，备受关注的RATIONALE-315研究以口头报告的形式重磅亮相，这是一项探索百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究。其研究结果显示[1]，pCR率（病理完全缓解率）、MPR率（主要病理缓解率）、手术率相较于目前同类Ⅲ期临床研究均取得突破性进展。【肿瘤资讯】特邀云南省肿瘤医院黄云超教授全面剖析研究结果，探讨突破性进展为患者带来的获益。
云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院胸外科国家临床重点专科主任
云南省癌症中心主任
教育部高原区域性高发肿瘤国际合作联合实验室主任
云南省肺癌一肺结节一体化诊治中心主任
云南省肺癌重点实验室主任
云南省肺癌研究所所长
云南省肺癌研究协同创新中心主任
云南省肺癌国际科技合作基地主任
云南省“百十人才”领军人才，云岭名医，云岭学者，云南省高发肺癌省防治创新团队首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医师协会胸外科医师分会常务委员
云南省肺癌防治协会会长
中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会常委
云南省抗癌协会康复会会长
云南省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会主任委员
中国肺癌防治联盟云南分盟主任委员
中国西部肺癌研究协作中心副主任云南分中心主任委
云南省肿瘤专科联盟理事长
主持国家自然科学基金7项（重点项目1 项，面上地区项目6项），国家自然科学基金委员会与香港特区政府联合科研资助基金1 项，科技部重大项目（分课题）2项，美国NCI重大项目1项，云南省应用基础研究重点项目2 项、主持的课题获省部级科学技术进步特等奖一项，一等奖二项等，主要从事肺癌治疗，防控。
RATIONALE-315研究引领围术期免疫治疗新突破
RATIONALE-315研究在2023 ESMO大会中重磅公布研究结果，诸多数据显著高于既往同类研究。请您为大家分享该研究的数据亮点以及临床意义？
黄云超教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1）。研究中，入组患者于术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗200mg Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。此项研究最终入组453例患者，我们中心也积极参与了本次研究，并入组了多例病例。
图1 RATIONALE-315研究方案
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告了该研究的数据[1]，大会对于该研究结果给予了高度肯定。总的来说，替雷利珠单抗在NSCLC的围术期治疗中发挥了重要作用。RATIONALE-315研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率高达41%（vs 6%，图2）。在既往同类研究中免疫联合化疗组获得20%左右的pCR率已是不错的成绩，在此基础上，部分药物能够带来超过5%的提升已属难得，而RATIONALE-315研究则实现了翻倍超越，取得了肺癌围术期免疫治疗的突破性进展。同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%（vs15%，图3）。亚组分析显示，不论PD-L1表达水平，也不论患者的组织类型，替雷利珠单抗联合化疗均可使患者显著获益。
图2 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究pCR率对比
*非头对头研究，仅供参考
图3 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究MPR率对比
*非头对头研究，仅供参考
如今，随着围术期免疫治疗的广泛应用，一些原本无法顺利接受手术治疗的患者通过新辅助治疗可实现缩瘤降期，使其顺利完成手术。特别是帮助原本无法开展手术的III期患者，或肿瘤位于大血管周围难以手术的患者获得手术机会，体现了新辅助免疫治疗对于临床工作的重要价值。同时，对于新辅助免疫治疗的疗效需要进行准确的评估，而pCR是围术期免疫治疗时代最核心的疗效评估指标，是指在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，评估严格可靠，代表着患者的肿瘤病灶完全消失。实现pCR对我们外科医生来说显得尤为重要，这不仅意味着我们通过新辅助免疫治疗让可手术患者实现更好的手术治疗、为原本不能手术的患者创造了手术治疗机会，也预示着患者有更好的EFS（无事件生存期）以及OS（总生存期）[2-4]获益。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，让我们更加期待替雷利珠单抗能为患者带来更好的EFS获益，并最终转化为OS的获益，让更多患者实现治愈！
强效低毒为手术治疗奠定基础，创造更多治愈可能
手术是肺癌患者最主要的根治性治疗手段之一，RATIONALE-315研究极高的手术率引起了临床的广泛关注，针对如此优异的研究结果，请结合临床经验谈谈您的看法。
黄云超教授：手术治疗是肺癌患者实现治愈不可或缺的重要手段，在围术期治疗中外科医生需要充分考虑各类治疗手段对于手术过程和结果的影响。在既往包括化疗在内的新辅助治疗方案中，往往可能出现组织粘连、血管侵犯等增加手术难度的问题。因此，对于前移到围术期探索的免疫治疗而言，同样需在缩瘤降期、降低复发风险的同时，保障手术切除率，这是患者获得长期生存的重要基础。
此前，在围术期免疫治疗的多项III期临床研究均显示新辅助免疫联合化疗相较于单纯化疗可提高手术率，而RATIONALE-315研究则进一步显示出了很好的应用前景。本次RATIONALE-315研究公布的结果中，替雷利珠单抗联合化疗方案将手术率提升至84%，且研究显示，因不良反应或者疾病进展取消手术的患者比例仅为4.9%，让患者不需要担心在此期间错过手术机会。对此，我在参与研究及临床治疗中也深有体会，对替雷利珠单抗优越的疗效和安全性印象深刻，既提高了手术切除的可能性，也没有增加手术的风险及难度。此外，对于肿瘤负荷较大、手术较为复杂，或者处于手术指征边缘的患者而言，我们通过多学科协作，可以通过替雷利珠单抗联合化疗为患者创造最佳的手术机会，对于提升患者治愈率和生活质量均有着重要的价值和意义。
同时，替雷利珠单抗具有较好的安全性，新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与化疗组相当（11.1% vs 10.6%），其中与替雷利珠单抗相关的SAE仅有4.9%，让患者可以安心接受治疗，也进一步为医生增添了围术期免疫治疗临床实践的信心。
替雷利珠单抗之所以在临床应用中可以为患者带来如此优异的疗效和安全性，与其独特的药学结构优势密切相关。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，在肺癌领域的多项研究中均一致验证了其优异的疗效及良好的安全性[5,6]。
RATIONALE-315研究匠心独具，解锁围术期免疫治疗新模式
目前，围术期免疫治疗的临床探索更多的聚焦于“新辅助+辅助”围术期全程治疗模式，这对临床有何意义？在此治疗模式下，RATIONALE-315研究设计有哪些亮点？
黄云超教授：此前我已参与多项“新辅助+辅助”围术期免疫治疗的III期临床研究，该模式通过将新辅助治疗与辅助治疗结合，兼顾二者优点，最大化发挥免疫治疗的作用，为患者争取最大获益，成为临床治疗的优选方案之一。
我们知道，即使是初始可切除的NSCLC，也不代表就完全符合手术指征，例如部分IIIA、IIIB期的患者，固然可以通过手术切除+淋巴结清扫进行治疗，但若结合新辅助免疫治疗等手段进行缩瘤降期，达到最佳手术的时机后，再进行手术切除，将为更多的患者减少手术创伤、提高R0切除，为提升患者的生存预后作出巨大的贡献。
而RATIONALE-315研究采取了独特的研究设计，为临床带来了更佳灵活便捷的选择。术前新辅助阶段，RATIONALE-315研究前瞻性地采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，更符合新辅助治疗的初衷，不仅可以最大程度激活抗肿瘤免疫反应，在术前有效缩瘤降期，同时也充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求；另外在术后辅助治疗阶段，RATIONALE-315模式相较于其他研究也进行了改进，创新性地采用了替雷利珠单抗 400mg Q6W的8周期治疗方案，相较传统的术后Q3W或Q4W的给药模式，RATIONALE-315研究“6周给药一次”的模式，让辅助治疗阶段仅需用药8次，在不影响疗效与安全性的前提下，延长了给药间隔，有利于提高患者持续治疗的依从性，改善患者的生活质量，同时减小了临床治疗及长期随访的压力。
总而言之，RATIONALE-315研究立足临床实践，为医生及患者提供了一个能够更好地满足临床需求，且疗效更优的围术期免疫全程治疗方案，既遵循了我们倡导的标准化、规范化治疗，同时也尊重了病人的个体化治疗，具有十分重要的临床价值。相信这将为中国临床实践提供强有力的指导和支持，并极大地改善中国NSCLC患者的生存获益。
国际品质，惠民价格，造福全球患者
替雷利珠单抗作为首个成功“出海”的PD-1单抗，再次向世界展示了中国魅力。在此，请您谈谈对这一中国创新药物的看法及期待。
黄云超教授：替雷利珠单抗在肿瘤治疗领域展现了优异的疗效和安全性，目前在国内已获批12项适应症，其中11项已纳入国家医保药品目录。由于国家医保药品目录的纳入标准要求疗效确切、价格合理，因此成功纳入医保目录是临床药物获得国家认可非常重要的标志。此外，在我熟悉的肺癌领域，替雷利珠单抗布局全面，五大Ⅲ期研究均取得成功，让替雷利珠单抗成为全球唯一实现肺癌免疫治疗从晚期到早期，从NSCLC到SCLC，全线全人群获益大满贯的PD-(L)1单抗。
同时，替雷利珠单抗将NSCLC围术期免疫治疗单次治疗费用的门槛降低至不足三千元，按照RATIONALE-315研究方案，患者完成新辅助（200mg Q3W，3-4周期）+辅助（400mg Q6W，8周期）全部治疗费用也仅为5.2W-5.5W，极大减轻了患者的经济负担，使更多患者能够接受更加规范的免疫治疗，将临床获益最大化。
另一方面，替雷利珠单抗优异的临床表现也获得了世界范围内的认可。2023年9年，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准替雷利珠单抗治疗食管癌的适应症在欧洲上市，意味着替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现了中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。这对于国内自主创新药物而言是极大的鼓励，将增强中国药品在国际市场的竞争力。当然，随着中国医药行业的不断发展，相信会有更多的药物走向世界。我们也期待包括替雷利珠单抗在内的国内创新药物不断探索，造福全球肿瘤患者。
当然，我们在不断前行的过程中也将面临更多的挑战，免疫治疗适用于多种恶性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌等，这一理念类似于中医的“异病同治”。期待未来替雷利珠单抗在迎接全球更广大应用前景的同时，也进一步探索在各瘤种中的精细化管理，发挥替雷利珠单抗的优势，了解其在不同人种、不同个体、不同瘤种中的特点，使其得到更精准、更广泛的应用，为患者带来更多获益的同时，也可以助力临床医务工作者的取得更多的优秀科研成果。
[1] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. LBA 58.
[2] Forde PM, et al, N Engl J Med，2022，386(21):1973-1985.
[3] Wakelee H, et al. N Engl J Med，2023，389(6):491-503.
[4] Waser NA, et al. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S806.
[5] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95.
[6] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
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