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不用活检就能做预测？血浆基因表型与Osimertinib治疗晚期非小细胞肺癌疗效的关系

2016年07月12日

编译：KK

来源：肿瘤资讯

来自Dana-Farber 肿瘤中心、阿斯利康研究中心和国立台湾大学等几家机构为了探明通过血浆游离DNA（cell-free plasma DNA, cfDNA）是否可以作为预测Osimertinib治疗效果的指标，将参与osimertinib临床实验AURA第一阶段的晚期非小细胞肺癌患者进行进一步分析，认为用血浆cfDNA检测T790M阳性来预测第三代EGFR-TKIs的有效性，是可以作为一种生物学指标的。

简介

传统的靶向内皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）（中位数）10-12个月之后很容易造成T790M突变而耐药。第三代EGFR-TKIs能够针对出现T790M耐药的患者，并且能够降低广谱EGFR的活性，减少EGFR介导的毒性，针对TKI敏感的EGFR突变发挥作用。

由于第三代EGFR-TKIs对于T790M的作用活性，使得检测NSCLC患者体内T790M基因突变变成预后评估的一项重要内容。传统的方式都是在发生耐药后对病灶局部进行活检，造成一定危害；而非侵入性的血浆细胞游离DNA（cfDNA）基因表型探查对于EGFR T790M的检测就显得非常必要。为此，研究者们对参加osimertinib临床实验AURA第一阶段的患者进行了事后析因分析，以判断cfDNA是否能够作为第三代EGFR-TKIs的一种有效的预后判定手段。

方法

所有受检人员来自osimertinib临床实验AURA第一阶段的晚期非小细胞肺癌患者402名；对患者筛查选取前期经过治疗出现TKI敏感的EGFR基因突变（19外显子丢失或L858R）患者，且基因表型经过肿瘤组织活检鉴定，只有当无法使用活检时，才进行血浆基因表型分析；将这部分患者进一步分为T790M阳性和阴性患者；在使用osimertinib治疗之前，对所有患者进行血浆cfDNA分析。对于临床有效性的判断，采用客观缓解率（ORR）、目标组织最大变化、无进展生存期(PSF)等指标进行判断。

结果

血浆检测结果

比对已知的突变类型(组织活检确定)，血浆对于基因型表型的敏感性在第19号外显子缺失的检出率为82% (136中的112人; 95%CI, 75% 至 88%)，对L858R的检出率为86%(73人中的63人; 95% CI, 76% 至 93%)。在对不同转移组织进行分析，发现肝转移检出率最高(94% v 79%; P =0.008)，而没有任何胸腔外转移的患者检出率最低(75% v 86%; P =0.06)。血浆基因表型检测对于T790M突变的敏感性为70%（相比肿瘤组织活检）。但有58名活检结果阴性的患者中，血清学检测出18名患者阳性。采用不同的检测方法，仍然有14名阴性患者假阳性。考虑是由于不同部位肿瘤组织异质性造成的血浆检测结果假阳性。

临床结果分析

所有受检人员中237例T790M阳性患者（活检确定）中，231例患者数据可用。其中，ORR为62%(173人中的108人; 95% CI, 54%到 70%)，相对T790M阴性患者26%的反应率高很多。179名患者中位PFS有效延长(9.7个月; 95% CI, 8.3 到 12.5 个月)。而在血浆基因表型阳性的164名患者中，ORR为63%(164人中的103人; 95% CI, 55% 到 70%)，中位PSF为9.7个月(95% CI, 8.3 到 11.1个月)。

这一研究结果显示了，在临床应用中，血浆基因表型分析和肿瘤活检基因分型可以作为T790M的互补检测分析方法。血浆分析作为第一步，若血浆基因表型显示T790M突变阳性，则很大程度表明osimertinib可能有效；如果血浆检测基因表型为阴性，则不能完全排除T790M阳性，或者假阴性的结果。

另外，该研究结果还显示，对于EGFR启动子突变的血浆分析，则可能帮助T790M血浆检测阴性患者或多或少的分析osimertinib的有效性。同时研究还认为，具有耐药性的肿瘤相对于没有经过治疗的肿瘤，异质性的可能性更大。因此，对某一个部位的肿瘤组织活检并不能完全代表所有转移部位肿瘤组织的性质。

责任编辑：Lilith

参考文献

Oxnard GR1, Thress KS2, Alden RS2, L et al. Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatme

2016年07月18日

蒋超

淮安市第一人民医院 | 肿瘤内科

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2016年07月18日

李猛

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