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十邑论坛第223期｜走近ESMO研究进展：基于KEYNOTE-811研究，探讨晚期胃癌一线免疫治疗决策与应用

01月02日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。本期十邑论坛带来了德国Florian Lordick教授在今年ESMO大会上所分享的KEYNOTE-811研究探讨与解析，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行精彩分享。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

在本次分享中，我们将着重对KEYNOTE-811研究予以讨论。在2021年巴黎的ESMO大会中，让我们很欣喜的看到了CheckMate 649研究的结果。CheckMate 649研究是第一项证实免疫联合化疗一线治疗可以为晚期胃癌带来显著总生存获益的全球Ⅲ期临床研究。时隔三年之后，另一个突破性的Ⅲ期临床研究又引发了领域广泛关注。

在此之前，我们先来看看HER2靶向治疗的相关研究。2010年ToGA研究中的曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗，首次将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存（OS）提升至1年以上。令人遗憾的是，其他抗HER2药物如：拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的探索均以失败告终，相关的研究结果也已发布（图1）。

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图1: 靶向HER2的相关探索

PD-L1 CPS＜1的HER2阳性晚期胃癌一线治疗不应加入ICIs

2023年是胃癌免疫治疗蓬勃发展的一年，其中SPOTLIGHT研究和GLOW研究均已证实Zolbetuximab在CLDN18.2阳性HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌的治疗潜力。KEYNOTE-859研究和KEYNOTE-811研究表明，无论患者的HER2表达情况，免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善PD-L1高表达患者的总生存（OS）。这为晚期胃癌患者采用帕博利珠单抗进行免疫治疗提供了循证医学证据。 KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗＋化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌、胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。该研究根据地理区域和联合阳性分数（CPS）评分以及化疗方案进行分层，主要研究终点为无进展生存（PFS）和OS，次要终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）（图2）。KEYNOTE-811研究的中期分析中看到了令人惊讶的缓解率（RR），特别是在免疫联合治疗组中，完全缓解率（CR）达到了17%，同时，PFS也呈现了阳性结果，免疫联合化疗组和对照组的PFS分别为10.0个月和8.1个月，风险比（HR）为0.73。需要注意的是从亚组分析中可以看到女性患者从免疫治疗中获益更多，这似乎与其它研究的结论不一致。与此同时，亚组分析结果还显示非亚洲人群从免疫联合治疗中获益更多（图3－1）。当然，在分析中，我们还看到生物标志物在判断获益趋势中具有非常重要的作用，只有CPS ≥1的人群才能从免疫联合治疗中获益，而HER2阳性且CPS＜1的人群，HR超过1，非但不能从免疫联合治疗中获益，OS甚至更差（图3-2）。

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图2: KEYNOTE-811研究设计

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图3: KEYNOTE-811亚组分析结果

2022年在JAMA杂志上发表的针对17项Ⅲ期随机临床研究所进行的系统回顾和荟萃分析中发现，基于组织的PD-L1表达是免疫治疗总体生存获益的良好的预测因子，超过了其它变量（在微卫星不稳定之后）。PD-L1缺失或低表达患者，免疫治疗所带来的获益通常会减少。

当然，该现象主要是在HER2阴性的患者之中，但不论如何我们需要对这个分层现象加以关注。在KEYNOTE-859研究和KEYNOTE-811研究中，分别针对HER2阴性和HER2阳性的胃癌患者，按照PD-L1 CPS分层进行分析。对于HER2阳性且CPS＜1的患者，HR为1.03，而HER2阴性且CPS＜1的患者，HR为0.9。其他同一分层的CPS阴性和阳性人群，HR基本一致。KEYNOTE-811研究中的CPS＜1的OS生存曲线，帕博利珠单抗联合标准治疗的OS相较标准治疗组更差。因此，针对CPS＜1的HER2阳性晚期胃癌患者，一线治疗不应添加帕博利珠单抗进行治疗。

总之，HER2阳性和HER2阴性的胃癌患者在生物学上存在较大差异。HER2阳性胃癌患者具有更多的肿瘤相关抗原和肿瘤浸润淋巴细胞，具有更高的PD-L1表达和更高的肿瘤突变负荷（TMB）。当前，多项研究表明，PD-L1与HER2阳性存在共表达。在接受胃切除术胃癌患者的回顾性研究亦表明，HER2表达和PD-L1表达之间存在关联性。在DESTINY-Gastric03研究中可以看到，85%的HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者PD-L1 CPS ≥1。在KEYNOTE-811研究中亦是如此，84%的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者PD-L1 CPS ≥1。

抗HER2治疗可上调PD-L1表达，成为免疫联合治疗依据

在耐药机制的探索中，可以观察到在曲妥珠单抗治疗期间，HER2出现了下调，而PD-L1出现了上调。在HER2过表达的肿瘤中，主要通过NK细胞产生干扰素－γ来上调 MHC-I、T 细胞共刺激分子和 PD-L1，并通过曲妥珠单抗下调 HER2。长期以来，我们所知道的下调HER2的机制就是PD-L1上调，而且，多种机制可以导致抗HER2治疗产生耐药性。目前，多种证据表明，在抗HER2治疗中，涉及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的免疫机制相比细胞内信号传导更为重要。因此，当我们制定治疗决策时，添加免疫检查点抑制剂，不失为一种有效的治疗选择。正是由于这种协同作用，使得我们看到HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的胃癌患者，PFS和OS都能取得阳性的结果。正如KEYNOTE-811研究中，HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的胃癌患者，免疫联合治疗组和对照组的PFS和OS分别为10.9个月vs 7.3个月和20.0个月vs 15.7个月（图4）。

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图4: KEYNOTE-811研究中PFS和OS对比结果

基于该研究结果，推荐帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗＋化疗用于不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性且PD-L1 CPS≥1胃癌患者的一线治疗，不适用于HER2阳性且PD-L1 CPS＜1的患者人群。除此之外，研究者还更新了KEYNOTE-859研究的数据，推荐帕博利珠单抗联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性且PD-L1 CPS≥1的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
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