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望岳谈 | 65岁多发转移直肠癌患者，多线治疗后TAS-102+呋喹替尼带来长生存获益

01月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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对于转移性结直肠癌患者的姑息治疗，一线、二线治疗以FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX等化疗方案与大分子单抗（西妥昔单抗、贝伐珠单抗）的联合使用为主。而在三线治疗中，目前治疗手段较为有限，主要包括小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与新型化疗药物TAS-102，研究者们正在积极尝试不同的联合三线治疗方案，以为患者带来更长的生存获益。本期病例分享带来一例65岁初诊即伴随多发转移瘤的直肠癌患者，历经多线姑息化疗后，入组临床研究接受TAS-102+呋喹替尼的联合方案，获得良好生存获益。

彭建军

副主任医师

医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
中山大学附属第一医院胃肠外科中心
研究方向为胃肠道肿瘤个体化治疗，主持和参与30余项国际、国内多（单）中心临床研究项目，胃癌个体化治疗获得2018年度广东省科技进步一等奖。

国家药品监督管理总局（NMPA）药物临床研究数据核查员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员
广州抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员
Annals of Oncology子刊Focus on GI tumors编委

基本信息

患者男，65岁，既往史无特殊。

主诉“2月余前无明显诱因出现腹泻，1天2~4次，解黏液便，无腹痛、腹胀，无黑便、血便，无里急后重。腹泻反复发作。”就诊于当地诊所。药物治疗（具体不详）后可缓解。10天前出现排便困难，大便干结，伴少量黏液。于普宁市人民医院就诊，病理诊断：直肠少量浅表组织符合粘膜内腺癌；诊断为“直肠癌”，未予特殊处理。

诊断经过

2021-2-1 就诊于我院。肠镜检查描述：观察距肛门口约10-15cm处见一增生性隆起肿物，环绕肠壁3/4周生长，表面充血、糜烂，致整个肠腔明显狭窄，镜头带阻力进入，活检质硬，易出血。

图1. 患者入院肠镜检查

病理检查结果：（直肠）低分化腺癌癌，
免疫组化：肿瘤细胞CK（+），CK7部分（+），CK20（+），SATB2（+），CDX-2部分（+）。肿瘤细胞MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+）。

图2. 患者肠镜取样病理结果

2021-2-2 CT示：乙状结肠恶性肿瘤，侵犯浆膜。大网膜、直肠陷窝多发转移瘤。

图3. 患者基线CT

初步诊断：直肠癌并腹腔广泛转移（cT4NxM1），K-ras、N-ras 野生型。

姑息治疗

2021-2-2、2-26 行Capeox化疗2周期。后基因检测结果提示K-ras、N-ras 野生型。

2021-3-25、4-15 行Capeox+贝伐珠单抗治疗2周期。

2021-5-12 首次疗效评估CT：直肠上段增厚程度可疑较前稍明显；腹膜、大网膜、直肠陷窝多发种植转移，部分病灶较前缩小；腹盆腔少量积液较前吸收。疗效评估：PR。

图4. 2021-5-12（右）对比2021-2-2（左）疗效：PR

2021-5-12、6-3、7-1 行Capeox+贝伐珠单抗治疗3周期。

2021.07.23 疗效评估CT示：直肠上段增厚程度稍明显；腹膜、大网膜、直肠陷窝多发种植转移，增多、增多；腹盆腔积液较前增多。疗效评估：PD。

图5. 2021-7-23（右）对比2021-5-12（中）对比2021-2-2（左）疗效：PD

2021-8-10、8-30、9-15 行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗3周期。

2021-10-8 疗效评估CT示：直肠上段壁增厚大致同前；腹膜、大网膜、直肠陷窝多发种植转移，较前增多；腹盆腔积液较前增多。疗效评估：PD。

2021-10-9、10-28、11-12、12-4 行FOLFIRI+西妥昔单抗治疗4周期。

2022-1-12 疗效评估CT示：SD。

2022-1-13、1-29、2-22、3-10继续行FOLFIRI+西妥昔单抗治疗4周期。

图6. 2022-1-12（右）对比2021-10-8（中）对比2021-7-23（左）

2022-3-28 复查CT示：直肠上段壁增厚大致同前，腹膜、大网膜、直肠陷窝多发种植转移，较前进展，腹盆腔积液较前增多，肝周部分积液呈扇贝样，未排除为恶性积液征象。疗效评估：PD。

入组临床研究，调整治疗方案为TAS-102+呋喹替尼。

图7. 2022-3-28（右）对比2022-1-22（左）疗效PD

图8. 患者后续复查影像对比疗效SD

图9. 患者治疗期间CEA变化曲线

图10. 患者接受呋喹替尼+TAS-102治疗中血液学指标变化

病例小结

专家点评

该患者初诊时已发生广泛转移，经过前线的标准姑息化疗后，入组临床研究接受TAS-102+呋喹替尼的后线治疗，疾病发展得到控制，取得良好生存获益。该病例诊疗亮点为TAS-102及呋喹替尼两大标准三线用药的联合使用。目前，在《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）》中^[1]，呋喹替尼、瑞戈非尼及新型化疗药物TAS-102的单独使用都获得了三线治疗的I级推荐，但其疗效仍然无法完全令人满意。考虑到临床实践中，很多患者历经前两线治疗后，仍然可以有较好的个体状态，具备在三线治疗中尝试更强力联合方案的可能，既往可能会考虑前线化疗药物或大分子单抗的跨线使用，而三线药物的联合使用也是值得探索的新方向。

TAS-102作为一类新型5-FU类化疗药物，可以在转移性结直肠癌的治疗中单药或尝试联合使用，此前在与贝伐珠单抗的联合临床探索中取得了很好的疗效。SUNLIGHT研究中贝伐珠单抗+TAS-102取得了10.3个月的中位OS（HR=0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），1年OS率可以达到43%，目前该方案也已经被指南推荐为三线治疗的II级推荐，并对于无法耐受强力治疗的患者可作为一线治疗考虑^[1,2]。而将贝伐珠单抗更换为同样靶向抗血管生成的小分子TKI药物，也具有令人期待的应用前景，而且此前瑞戈非尼+TAS-102已经进行过类似的临床探索，在今年ASCO报告的REGTAS研究中^[3]，瑞戈非尼（120mg/d）联合TAS-102（25 mg/m2 bid）治疗转移性结直肠癌患者，中位PFS可达3.81个月，中位OS达11.1个月，该研究同样提示了TAS-102与抗血管生成TKI的协同作用。本病例的治疗方案为三线治疗方案的优化提供了思路，期待该临床研究的后续结果以及TAS-102在临床研究中的更多探索，为患者提供更多优化治疗方案。

参考文献

[1] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
[3] Wang X, Li Z, Sha D, et al. Efficacy and safety of regorafenib plus biweekly TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer (REGTAS): A multicenter single-arm phase II trial[J]. 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-HK

01月16日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

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