近年来，精准诊疗、基于循证医学的个体化治疗已经成为肿瘤治疗的共识。随着抗肿瘤新药、新技术的层出不穷，恶性肿瘤治疗理念也正在发生着变化：一部分在以往诊疗经验中，已被判断仅能接受姑息治疗的远处转移性恶性肿瘤患者，依然有望通过积极治疗获得良好的预后，甚至达成临床治愈，这类特殊的晚期恶性肿瘤就属于高治愈率恶性肿瘤。
那么，高治愈率恶性肿瘤的定义是什么？这类特殊的肿瘤应该如何干预？【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属华山医院何雪心教授就上述两个问题进行解答，并分享复旦大学附属华山医院在高治愈率恶性肿瘤诊疗病区建设方面的经验。
本期特邀专家—何雪心 教授
复旦大学附属华山医院肿瘤内科医疗组长
复旦大学校级引进临床医学专家
临床诊疗特色：
乳腺癌、肺癌、肾癌脑骨转移诊断、治疗及预防
乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌综合治疗
伴随神经系统疾病长生存恶性肿瘤的内科诊治
主要临床科研成果：
在国际上提出HER2阳性乳腺癌简明临床四分类，得到8th AJCC乳腺癌专家委员会主席认可。以第一或主要通讯作者发表HER2阳性乳腺癌临床原创研究性论文10余篇，其中《Annals of Oncology》2篇、《Clinical Cancer Research》2篇，单篇最高他引240余次，主要研究结果被后续ALTTO及MA.32等著名Ⅲ期临床试验证实。主持、参与国家自然科学基金及国自然重大项目。
关注个体肿瘤临床表型与分子分型：个体化治疗、创新药应用正在改变恶性肿瘤治疗理念
谈到个体化治疗，何雪心教授首先向我们介绍了他处理过的两个病例：我曾经接诊过一位年轻未生育的乳腺癌患者，她在乳腺癌根治术后第5年出现了骶椎/骨盆寡转移。我们对待寡转移这种临床表型治疗态度比较积极，采取了内分泌联合靶向治疗，初始治疗后肿瘤明显缩小，病灶活性减弱，但较长时间药物联合治疗后残留活性病灶并没有进一步缩小。在这种情况下，我们进一步评估了针对寡残留病灶的处理办法。尽管患者目前的情况按医学教科书进行分期无疑为晚期，但考虑该患者潜在治愈的可能性与未来的生育需求，最终采用导航引导下的骨病灶射频消融局部治疗，而不是选择对卵巢有潜在放射损害的局部放疗。为患者所采取的个体化治疗方案不仅帮助患者控制了病情，还尽可能地保护了患者的卵巢功能和成为母亲的可能性。
另一位是何教授2012年刚回国时接诊的病人：这位40多岁乳腺癌患者曾在2005年接受左乳癌改良根治术，术后第7年因左肱骨疼痛到医院就诊，穿刺活检确诊左肱骨转移癌（考虑左乳腺癌来源）。按以往的治疗经验，肿瘤一旦出现转移只能保守治疗。但何医生依据当时最新的治疗理念判断本次转移属于远期“有限转移”，还有治愈的希望。遂与病人充分沟通病情，同时邀请骨肿瘤外科专家会诊进行多学科讨论。最终与骨肿瘤外科专家达成一致意见，限期行左肱骨肿瘤大段切除+假体植入术，术后给予抗肿瘤药物治疗。患者术后恢复良好，直至2023年复查PET-CT，全身未见肿瘤复发。截至目前，患者依然处于无病生存状态。
随后，何教授介绍了抗肿瘤药物的临床使用进展，他说：免疫检查点抑制剂显著改变了部分肿瘤治疗格局，提高了恶性肿瘤治愈率，部分广泛转移的恶性肿瘤也可以通过以免疫检查点抑制剂为基础的综合治疗实现NED(no evidence of disease, NED)长生存，类似于治愈。尽管在如何识别免疫治疗高度敏感人群这一问题上目前医学界意见尚未达成一致，但在子宫内膜癌的实践中可以为我们提供一些提示：在子宫内膜癌的分子分型中，存在MSI-H、POLE基因突变的患者常为免疫治疗敏感型。同时，合并MSI-H、POLE基因突变的其他恶性肿瘤患者在使用免疫治疗时往往也可以得到较好的疗效，故携带这一类基因突变的恶性肿瘤可被认为是高治愈率恶性肿瘤。
在以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗之余，何教授还介绍了实体瘤靶向治疗的现状。目前有专家认为体内少量肿瘤细胞的信号通路，若长时间被阻断有可能导致这些肿瘤细胞不可逆衰老甚至湮灭。临床上观察到，长期靶向治疗促使患者NED持续时间超过3年，肿瘤复发几率显著下降，这也能印证这一假说。此外，他还表示，对于一些基因融合阳性的晚期恶性肿瘤患者，即使有效靶向治疗后有寡残留病灶，积极多学科治疗仍有一丝治愈的希望或赋予患者长生存的机会。当然，维持或重塑机体免疫内环境稳定，免疫监视或杀灭体内残留的微量肿瘤细胞，在治愈肿瘤中也发挥重要作用。
重塑行业认知：如何理解高治愈率恶性肿瘤？
无可置疑，绝大部分早期恶性肿瘤可被归类为高治愈率恶性肿瘤，这之中包括早期乳腺癌、I期肺癌与肾癌等。这类恶性肿瘤治愈率非常高，故临床诊治侧重点应转向关注患者生活质量、降低治疗相关毒性和伴随疾病的防治。
在判断进展期恶性肿瘤是否为高治愈率恶性肿瘤时，何雪心教授提出了他的见解，强调道：尽管当恶性肿瘤被诊断为局部晚期后，出现不良预后概率有所增加，但在是否能治愈这一点的判断上还要引入更多考量，不可一概而论。
举例来讲，对于HER2+乳腺癌，即便已经出现了多组淋巴结转移，达到TNM分期的III期，但目前不管是荟萃分析还是多项随机对照确证性临床试验，均显示患者可通过靶向联合化疗序贯手术等治疗方式，可达到接近70%的治愈率。对于高危的局部晚期患者，除了新的多药联合方案新辅助治疗外，我们仍需探讨新的治疗模式提高治愈率，减少毒性：如根据近期病理或某些特定分子影像的疗效评估结果，指导后续升降阶梯治疗；甚至可以进一步探讨高危患者ctDNA指导的二线辅助治疗模式。对于初诊IV期或存在寡转移HER2+乳腺癌患者，目前临床证据也显示：积极的“三明治”模式，即多药联合的诱导治疗-局部处理（如果有残留病灶）-低毒单克隆抗体靶向药物等维持治疗可使治愈率达到30%左右。由此可见，对于HER2+乳腺癌来讲，不论患者处于局部晚期还是发生远处转移，相较于其他恶性肿瘤来讲，均可被认为存在更高治愈潜力。当然，这不仅与新的治疗理念、治疗模式应用有关，也与单克隆抗体靶向药物、抗体偶联药物诞生及其优化组合密切相关。
除了HER2+乳腺癌，何教授还提到了生殖细胞瘤，指出在靶向免疫治疗问世前的化疗时代，生殖细胞肿瘤也已属于一类高治愈率恶性肿瘤，患者往往可通过化疗获得较好的预后，即便肿瘤已经达到解剖学的较晚期，甚至发生了肺多发转移，依然有很高的治愈率。
积极践行循证医学基础上的个体化诊疗策略，为晚期高治愈率恶性肿瘤患者预后再添保障
尽管高治愈率恶性肿瘤的判断不完全受临床分期的影响，但何雪心教授坦言：从目前临床治疗预后来讲，同种高治愈率恶性肿瘤III期和IV患者的治愈率差距依然较大。
就这一问题，他给出如下见解：对于临床影像学检测到的局部晚期肿瘤，其很可能已经发生了广泛的微小转移，只是目前影像学方法还不能检出。此时临床医生通常会采用多药联合甚至剂量密集的新辅助治疗方案，以控制原发灶以及微小转移病灶，转化后再手术切除原发灶。显然，这种新辅助治疗序贯手术干预的综合性诊疗方案，比已经发生明显远处转移的初诊IV期患者的处理方案更为积极。而且对新辅助治疗未能达到病理完全缓解的患者，临床医生还会增加辅助强化治疗。而初诊IV期患者预后不佳的原因除了肿瘤负荷大、异质性高容易产生耐药外，很可能也与仅采取了强度较低（例如单药化疗）的姑息系统治疗相关。这很可能是导致III期患者和初诊IV期患者治愈率差距较大的重要原因之一。因此，即使在处理IV期肿瘤患者时也不可过于消极，或用类似的姑息治疗方式处理所有晚期患者。建议在其中筛选出高治愈率恶性肿瘤，充分沟通，采取和局部晚期患者类似的治疗策略，或能为这些患者争取治愈的机会。
但需要明确的是，上述“三明治”式强度较高的积极治疗方案仅适合高治愈率恶性肿瘤。对于低治愈率的IV期恶性肿瘤来讲，即使采取积极的多药联合高强度治疗可能也无法创造奇迹。患者反而会因高强度药物使用或创伤较大的局部处理方式而产生较大毒性，严重影响生活质量甚至缩短总生存期。
前文已述，对于处于不同分期的肿瘤，治疗的侧重点存在差别，对于高治愈率的恶性肿瘤也同样如此。处理很早期的患者时，需要注意药物的远期毒性，除了药物本身的不良反应外，还需注意从长期角度对患者远期心肌纤维化、继发第二肿瘤、生育保护等方面进行考量，同时关注患者合并基础疾病的优化管理。
需要注意的是，在处理不适宜高强度治疗，或已经对前线治疗耐药的晚期高治愈率恶性肿瘤患者时，采取的治疗策略也应与低治愈率恶性肿瘤不同。因为这部分患者即便无法治愈，也有较长的预期生存时间，例如HER2+乳腺癌患者，即使无法治愈，在DS8201抗体偶联药物的干预下，中位生存时间也有望达到8年左右。
同时，对于预期生存时间较长的患者，在抗肿瘤治疗期间处理患者其他合并疾病时也需要采取更积极的治疗策略。例如，若此类患者发生骨折，按照既往姑息治疗策略可能只需要使用外固定治疗，但何教授认为，若高治愈率恶性肿瘤患者出现骨折应采取更积极的治疗策略，如切开内固定术，对于脊柱转移骨折则需采用分离手术联合SBRT。显而易见，在处理此类患者合并疾病时的策略与对待预期生存时间只有3-6个月的肿瘤患者截然不同——在高治愈率恶性肿瘤患者也可长期带瘤生存的时代，肿瘤医生的治疗理念必须时时更新。
勇攀学术高峰：立足高治愈率恶性肿瘤脑转移患者长生存难题，打造高治愈率恶性肿瘤诊疗特色病区
临床工作中最有价值的事无疑是从工作中总结经验教训，再将提炼好的知识结合同行的经验证据运用到工作中去，进一步提高恶性肿瘤特别是晚期肿瘤的治愈率。何教授也与我们分享了他的临床实践，根据其团队十几年来的临床研究成果和诊疗经验，他在国际上提出了HER2阳性乳腺癌临床新分类与诊疗策略，这种根据临床表型的新分类、新理念、新模式得到第8版AJCC乳腺癌专家委员会主席的认可，有望进一步提高HER2阳性乳腺癌治愈率，也为高治愈率恶性肿瘤诊疗范式探索提供参考。 此外，他也指出，在临床实践中很多常见高治愈率恶性肿瘤（如乳腺癌）在发生脑转移后，患者的治愈率和总生存期会显著下降。现有大部分对颅外有效的药物很难透过血脑屏障发挥抗肿瘤作用，因此对脑转移的处理成为了这类恶性肿瘤综合治疗的最短板。
何教授提到，在临床诊疗层面，上海华山医院西院作为国家神经疾病医学中心所在地，处理肿瘤脑转移经验颇丰，具备对各种部位脑转移瘤开展手术以及放疗的综合能力。医院地处上海虹桥高铁站附近，对于长三角地区患者就诊十分便利。此外，华山医院作为著名的综合医院，具有强大的多学科诊疗能力。由包括神经内科、心血管内科等多个亚专业的医生同事，组成的组织精良的“多学科队伍”可为前来就诊肿瘤患者的伴随疾病管理保驾护航，而肿瘤专科医生则能更加放心地聚焦于肿瘤疾病本身的诊疗。在多学科的充分合作下，华山医院西院的医师同仁们凝心聚力、通力合作打造的高治愈率恶性肿瘤诊疗路径，可以更加系统、全面地诊治这类肿瘤患者，进一步提高高治愈率恶性肿瘤的治愈率，对患者进行更“高效低毒”的管理。
此外，在科研层面，何教授团队依托复旦大学附属华山医院国家老年疾病研究中心，基于团队前期提出的“透明病理”新概念以及国家自然科学基金重大项目的资助，以学科交叉、融合创新的方式积极探索高治愈率恶性肿瘤患者脑转移的精准预防，希望进一步“拉长”高治愈率恶性肿瘤的最短板。在海外交流层面，鼓励患者参加设计合理、高品质抗肿瘤新药的国际多中心III期临床试验；团队也与美国休斯顿MD安德森肿瘤医院专家医生长期密切交流、合作，以期进一步完善高治愈率恶性肿瘤诊疗范式。
何雪心教授最后谈到，基于华山医院西院的临床优势、雄厚科研实力以及密切的国际交流合作，在高治愈率恶性肿瘤诊疗病区日常工作中，医生们合理使用创新抗肿瘤药物与国际前沿的肿瘤治疗理念、模式，在循证医学基础上个体化诊治高治愈率恶性肿瘤，与患者一起努力，最大可能地提高每一位患者的治愈率，降低治疗毒性，让患者过上与健康人无异的生活。
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