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“7年随访”力证年轻MCL移植后利妥昔单抗维持治疗安全有效

2023年12月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

LYMA III期试验已证实了自体干细胞移植 (ASCT) 后应用利妥昔单抗维持治疗（RM）在一线年轻套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的临床获益，即4年无事件生存率（EFS）为79%，4年总生存期（OS）为89%。近日，国际顶级期刊JCO杂志发布了LYMA试验的长期随访结果，以评估利妥昔单抗维持治疗长期的安全性、有效性以及复发后的临床结局。研究显示，在长达7年随访后，自体干细胞移植后利妥昔单抗维持治疗的生存获益仍然存在，利妥昔单抗维持治疗与感染相关死亡率增加无关，使这种治疗策略成为长期随访下的安全标准治疗。

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LYMA试验利妥昔单抗维持治疗年轻MCL患者的长期随访结果

研究背景

LYMA III期试验探索了新诊年轻MCL患者在自体造血干细胞移植（ASCT）后应用利妥昔单抗维持治疗的疗效，MCL患者在R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、铂类）诱导治疗后进行巩固、ASCT治疗，然后随机分配至进行3年利妥昔单抗维持治疗组（RM组）与观察组。既往研究结果已达到主要研究终点，RM组、安慰剂组4年EFS率分别为79%、61%，RM显著改善患者OS，4年OS为89% vs 80%，P=0.04，已成为MCL的标准治疗方法。本文报告了长期的安全性、有效性以及复发后的临床结局。

研究设计

2008年9月至2012年8月，研究共纳入299例初治MCL，其中279例患者接受了4个完整疗程的R-DHAP治疗，257例患者接受了利妥昔单抗、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和马法兰的巩固治疗，随后进行ASCT。ASCT后3个月，240例患者被随机分配到3年的RM组或观察组，每组120例患者。

主要终点为EFS，定义为无疾病进展/复发/死亡、严重感染或对利妥昔单抗过敏；次要终点为PFS、OS。本文还报告了探索性分析（对复发后挽救策略的缓解情况、自复发到死亡的时间[OS-2]和死亡原因）以及根据根据一线治疗2年内的疾病进展或因淋巴瘤死亡（POD24），对风险定义事件(Landmark方法)的生存率进行事后探索性分析的结果。

研究结果

数据截止日期为2019年4月15日，对于存活的患者，自随机分配的中位随访时间为7年（95% CI，6.8～7.2），RM组患者平均接受了14.5个周期的RM(平均维持时间29个月)。RM组的120例患者中有37例（30.8%）在计划的3年之前过早停止RM，其中15例因RM毒性而停止，10例因进展停止RM。RM组，21例患者复发，而观察组为53例。复发后大多数患者接受了挽救性治疗(观察组94%，RM组100%)，主要包括基于免疫化疗的方案（87.5%）和靶向治疗方案（40%），两组之间无显著差异。在复发后挽救治疗获得的缓解率方面，与RM组相比，观察组的患者总体缓解率和完全缓解率更高。

长期随访的结果分析显示，RM组中位EFS未达到，而观察组为5.8年，P<0.0001，RM组预估7年EFS为76.2%，而观察组为46%（HR, 0.39 [95% CI, 0.52 ～0.6]）（图1）。

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图1. 患者EFS

RM组中位PFS未达到，而观察组为6.1年，RM组和观察组的7年预估PFS率分别为78.5%、47.4%，P<0.0001，HR 0.36（95% CI, 0.23～0.56）。两组患者的中位OS均未达到，RM组和观察组的7年预估OS率分别为83.2%、72.2%，P=0.088，HR 0.63 （95% CI, 0.37～1.08）（图2）。

图2. 患者PFS及OS

自研究入组，共97例患者死亡(32%)，其中随机分配前42例，随机分配后55例（其中观察组33例[27.5%]，对照组22例[18.3%])。RM组和观察组的死亡原因无差异，感染相关死亡率较低（表1）。

表1. 患者死亡原因

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复发后，相较于观察组，RM组患者的OS-2较短，RM组和观察组复发患者的中位OS-2分别为1.1年、4.6年（图3）。在纳入的全部人群中，共283例有可用于POD24分析，47例患者发生POD24事件，其中位OS仅0.7年。在多变量模型中，ki67和套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分似乎是POD24事件的预后因素。在POD24患者中，与观察组相比，RM组的OS-2较短（0.7 vs 1.5年，P=0.01)。对于晚期复发患者（即24个月后复发），两组OS-2无显著性差异（2.1 vs 5.2年，P=0.07)。

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图3. 患者OS-2

研究结论

随访7年时，ASCT后利妥昔单抗维持治疗的PFS获益仍然存在，并且利妥昔单抗维持治疗与感染相关死亡率的增加无关，这就使这种策略成为长期随访下安全的标准治疗选择。

研究者说

本次长期随访结果证明了ASCT后进行利妥昔单抗维持治疗在年轻MCL患者具有持续的疗效和良好的安全性，在维持期结束时未增加复发，表明可以带来长期的免疫学疾病控制。

此外，利妥昔单抗维持治疗组相较于观察组患者7年预估PFS率更高（分别为78.5%和47.3%），表明这类患者可能会被治愈。利妥昔单抗维持治疗可显著降低早期、晚期复发的发生率，但正如其他维持试验(滤泡性淋巴瘤的PRIMA研究)所报道的，这种最佳策略失败的患者往往是病情最严重的患者，这就解释了挽救治疗后预后较差的原因。

总之，LYMA研究的长期随访结果证实利妥昔单抗维持治疗是安全的，并为MCL患者提供了明确的获益结果，有可能使患者获得潜在的治愈，并在生存曲线上形成平稳期。此外，POD24患者的预后差，代表了MCL未满足的临床需求，因此需根据与该事件相关的高危特征开展包括新型免疫策略在内的临床试验。

参考文献

Sarkozy C, Thieblemont C, Oberic L, et al. Long-Term Follow-Up of Rituximab Maintenance in Young Patients With Mantle-Cell Lymphoma Included in the LYMA Trial: A LYSA Study. J Clin Oncol. 2023 Dec 18:JCO2301586.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee