【肿瘤资讯】特邀陆军军医大学西南医院张雷达教授分享肝癌转化治疗现状及未来发展趋势。
陆军军医大学西南医院肝胆外科主任
全军肝胆外科研究所所长
中华医学会器官移植分会委员
中国医师协会器官移植分会委员
中国医师协会外科学分会肝脏外科专家工作组副组长
中国医师协会外科学分会内镜外科专家工作组副组长
中华医学会外科分会移植学组委员
重庆市医学会肝胆胰外科分会主任委员
《中华消化外科杂志》副总编辑
张雷达教授：肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国是肝癌大国，占全世界肝癌患者的40%。外科根治性切除是最佳治疗手段，但是70%~80%患者确诊时已处于中晚期，难以有根治性切除的机会；根治性切除的患者3年肿瘤复发率仍高达50%以上，因此我国肝癌的总体五年生存率较低，疗效亟待提高[1]。近年来，中晚期肝细胞癌治疗由过去相对单一的局部治疗（如：手术、介入、射频消融等），化疗以及分子靶向治疗转变为以免疫检查点抑制剂(ICI)为基础的局部联合系统治疗的综合治疗方案，其中免疫治疗开启了肝癌生存的新时代，有望成为肝癌治疗的突破口。在改善肝癌患者的生存及提高生活质量方面表现突出，给患者带来新的希望。
近期，基于RATIONALE-301研究[2]的疗效及安全性数据，替雷利珠单抗单药方案正式在我国获批适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗[3]，为众多肝细胞癌患者带来了新的治疗选择。值得一提的是，目前替雷利珠单抗是唯一具备免疫单药一线治疗HCC适应证的PD-1单抗，实现肝癌一线及经治患者全线获益，极大丰富了临床应用场景，为我国肝细胞癌患者提供了多样化的个体治疗选择、为临床规范化用药保驾护航。
转化治疗创设根治性手术契机，免疫治疗与转化治疗形成合力
张雷达教授：对于肝癌患者，手术切除仍是实现肿瘤根治和最佳预后的重要手段。获得手术机会对延长患者的长期生存具有重要的意义，然而首次确诊肝癌的大多数患者为中晚期，其手术切除率仅为20%~30%[4]。转化治疗是指将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌的一系列治疗举措，也是中晚期肝癌患者实现根治性切除并最终获得长期生存的有效手段。《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》[6]指出，肝细胞癌转化治疗旨在消除肝细胞癌不可切除因素，达到能够安全施行R0切除的手术标准，这就要求转化治疗方案应尽量同时满足，快速起效、高度缓解、更低毒性、更慢失效以及更长生存的特点。
肝癌现有转化治疗的策略多由晚期肝癌治疗方案中借鉴而来，并随着临床探索不断深入，肝细胞癌转化治疗的选择愈发丰富，而免疫联合靶向的治疗方案现已成为肝癌转化治疗的常见选择之一[7]。多项研究显示，PD-1单抗联合TKI 方案的手术转化率为23.8%~51%[8-10]，使不可切除肝细胞肝癌患者获得实现根治性切除和长期生存的机会。同时，临床中认为靶免联合叠加局部治疗的方案可能带来更好的缩瘤率、较高手术转换率及总生存期延长：PD-1单抗+TKI+HAIC/TACE等局部治疗方案，ORR可达40%-78.9%，手术转化率可达56%[11~13]，两年OS率超过90%[14]。
转化治疗方案的选择是目前肝癌研究的热点和难点问题，许多临床争议有待进一步探索研究：更高转化效率的方案，以保证更多的患者在治疗后能够重获手术机会；更高疾病控制率和持续缓解时间的方案，避免转化治疗期间或停药后即出现疾病进展；更高安全性的转化治疗方案，以保证手术如期安全进行，避免因手术延期等带来肿瘤进展风险。
免疫单药及联合方案优势突出，有望在转化治疗中释放更大潜力
张雷达教授：替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抗体，其Fc和Fab段的结构优化，带来了抗肿瘤效果的提升[15~20]。特别是在巨噬细胞数量较多的肿瘤（如肝细胞癌）中，该药物具有更佳抗肿瘤活性[21~23]。BGB-A317-211研究中替雷利珠单抗联合治疗组ORR为38.7%，DCR数据达90.3%[24]，数据显示，该联合方案缩瘤降期效果显著，在提高转化率的同时，不仅可提高手术转化率，还能避免转化治疗过程中出现肿瘤进展。此外，肿瘤深度缓解的持久性，也是外科医生在转化治疗中备受关注的问题。RATIONALE-208研究显示，替雷利珠单抗在经治肝癌患者中12个月持续缓解时间（DoR）可达79.2%[25]。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药一线治疗的中位缓解持续时间（mDoR）为36.1个月，大幅超越索拉非尼组 [4]。更高的DoR意味着患者能够疾病进展延缓、延迟进入二线治疗的时间，获得更长的高质量生存期、为患者的后续手术治疗争取更长的时间窗。在保证疗效的同时，替雷利珠单抗体现了一贯的安全性优势。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗与索拉非尼相比≥3级治疗相关不良事件发生率较低（22.2% vs. 53.4%）。抗肿瘤方案在安全性方面的保障，更有助于患者安全度过后续手术危险期，避免药物对手术的不良影响。
基于RATIONALE-301研究、BGB-A317-211研究等高级别循证医学证据，替雷利珠单抗在肝细胞癌单药或联合治疗中的疗效及安全性优势得到充分证实。作为中晚期肝癌免疫治疗的主要药物，替雷利珠单抗正在肝癌转化治疗领域发挥其更多临床价值。替雷利珠单抗联合靶向治疗的“双联”以及联合局部治疗的“三联”转化方案是目前探索的热点方案。
替雷利珠单抗+靶向治疗
一项回顾性研究显示，替雷利珠单抗联合TKI一线治疗ORR为40.9%（18/44），DCR为81.8%（36/44），并可使36.4%（n=16）初始不可切除肝癌转化为可手术，其中3例达pCR，未观察到严重的手术后并发症[26]。
替雷利珠单抗+靶向治疗+局部治疗
一项单中心、前瞻性、II期研究纳入了27例晚期HCC合并Vp3-4 PVTT患者，通过替雷利珠单抗+仑伐替尼+mFOLFOX-HAIC联合方案治疗，ORR为45.5%，DCR达90.5%，手术转化率22.7%。该联合方案治疗总体安全性良好[27]。
一项回顾性研究探索了替雷利珠单抗+仑伐替尼+FOLFOX-HAIC序贯TAE治疗不可切除HCC的疗效和安全性，结果显示超7成患者6个月时仍处于无进展生存状态，经过两个周期治疗后，60%患者达客观缓解。手术转化成功率23%，术后pCR率25%，MPR率75%。同时研究显示方案安全性良好，未发生治疗相关死亡事件[28]。
2023 ESMO大会公布一项回顾性研究，替雷利珠单抗+TKI+FOLFOX4-HAIC治疗不可切除HCC，ORR为93.5%。24例患者（77.4%）转化治疗成功，9例患者（29.0%）成功接受根治性切除术，其中6例患者（66.7%）术后评估达pCR。该联合治疗耐受性良好，安全可控[29]。
一项多中心、回顾性研究旨在评估替雷利珠单抗+仑伐替尼+局部治疗在HCC合并PVTT和高肿瘤负荷的疗效。根据mRECIST标准，替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC+TAE组的ORR、中位OS、中位PFS获益均更优。两组共有18例患者（18%）达到手术标准，所有手术患者生存情况良好。两组总体安全可控，未发生治疗相关死亡事件[30]。
总结
张雷达教授：替雷利珠单抗治疗肝细胞癌一线适应症的获批，以及其在联合治疗中的出色表现，夯实了替雷利珠单抗在肝细胞癌治疗中的重要地位，也极大丰富了肝细胞癌转化治疗方案，为我国肝细胞癌患者带来了更高转化效率、更低不良反应发生风险的治疗选择——作为唯一单药获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂，可以满足中国专家治疗肝癌的多样化临床需求，为临床规范化合理用药保驾护航。可以预见，替雷利珠单抗的肝细胞癌一线适应症获批，将开启我国肝细胞癌治疗新格局，以更广的可及性及更好的疗效造福中国肝细胞癌患者。
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